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    布洛芬緩釋膠囊在中國(guó)健康受試者中生物等效性研究*

    2021-10-09 04:21:42陳新民劉杰謝斌楊沛欣楊瓊
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:血漿

    陳新民,劉杰,謝斌,楊沛欣,楊瓊

    (珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司,珠海 519041)

    布洛芬為非甾體類抗炎藥,其抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱效果良好,臨床主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性疾病,以及肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛等多種中慢性鈍痛??诜悸宸椅昭杆伲胨テ谳^短,維持治療常需頻繁給藥,長(zhǎng)期服用可引起胃腸道刺激反應(yīng)[1-2],如腹脹、消化不良等,此外還會(huì)加重腎臟損傷。緩釋膠囊可有效避免患者日間頻繁給藥的困擾,仿制藥價(jià)格往往低于原研藥品,因此,對(duì)于眾多的疼痛病患者減輕治療負(fù)擔(dān)具有一定意義。珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)的布洛芬緩釋膠囊為化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑,已被列入首批2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)的289個(gè)品種目錄中,需要對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量和療效與原研藥(參比制劑)一致性評(píng)價(jià)工作,開展仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥一致性評(píng)價(jià)工作,對(duì)提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平,促進(jìn)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)升級(jí),提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力,滿足公眾用藥需求,都具有十分重要的意義。按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》選取中美天津史克制藥有限公司的布洛芬緩釋膠囊(商品名:芬必得?)為參比制劑,擬通過(guò)兩項(xiàng)試驗(yàn)(空腹和餐后兩種給藥條件下)評(píng)估珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)的布洛芬緩釋膠囊與原研制劑的生物等效性。

    1 試藥與儀器

    1.1試藥 受試制劑:布洛芬緩釋膠囊,規(guī)格:300 mg,批號(hào):3091604015,珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn);參比制劑:布洛芬緩釋膠囊(商品名:芬必得?),規(guī)格:300 mg,批號(hào):16080190,中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)。布洛芬對(duì)照品,純度:98%,批號(hào):10-XJZ-87-1,來(lái)源Toronto Research Chemicals;布洛芬-d3(內(nèi)標(biāo)),純度:99.4%,批號(hào):1503-016A1,來(lái)源:TLC Pharmachem。乙腈,色譜級(jí),默克公司;甲醇,色譜級(jí),默克公司;乙酸銨,色譜純Sigma-Aldrich。

    1.2儀器 BT125D電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司,感量:0.01 mg];XP6電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司,感量:0.001 mg];質(zhì)譜儀API 4000(AB Sciex公司);LC-20AD 高效液相色譜儀,Shimadzu公司;Analyst?數(shù)據(jù)采集軟件(版本1.6.3);離心機(jī)5810R Eppendorf;藥動(dòng)學(xué)分析軟件WinNonlin(Pharsight Corporation,Version 6.3),描述性統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 軟件(9.4版本)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1研究對(duì)象 本研究共入組中國(guó)健康受試者48例,空腹餐后各24例。空腹試驗(yàn)入組24例,男、女各12例;年齡19~44歲;體質(zhì)量45.0~75.0 kg;身高145.5~184.0 cm;體質(zhì)量指數(shù)19.5~24.9 kg·(m2)-1。餐后試驗(yàn)入組24例,其中男16例,女8例;年齡18~54歲;體質(zhì)量50.0~85.5 kg;身高149.5~181.5 cm;體質(zhì)量指數(shù)19.7~26.0 kg·(m2)-1。入組的受試者必須充分理解,并自愿簽署本研究的知情同意書;從簽署知情同意書開始至試驗(yàn)結(jié)束后6個(gè)月內(nèi),受試者或其伴侶必須愿意使用醫(yī)學(xué)上可接受的避孕方法,且從簽署知情同意書開始至試驗(yàn)結(jié)束受試者不能使用避孕藥物;受試者能夠與研究者作良好的溝通,并能夠依照方案規(guī)定完成研究。試驗(yàn)開始前受試者均簽署書面知情同意書。

    2.2給藥方案與血樣采集 本研究是一項(xiàng)空腹與餐后給藥,單中心、單劑量、兩制劑、兩周期、兩序列、隨機(jī)、開放、自身交叉的平均生物等效試驗(yàn),清洗期為7 d。

    受試者在每周期給藥前1天(第1天和第7天)18:30前入住I期臨床試驗(yàn)病房,統(tǒng)一生活管理,禁止統(tǒng)一飲食以外的任何食物和飲料。受試者于給藥前1天晚餐后,禁食不禁水。在每次入住臨床試驗(yàn)中心前,均詢問(wèn)受試者的健康狀況和用藥情況以及飲食、吸煙、飲酒、毒品等,并進(jìn)行生命體征測(cè)量、煙檢、酒精檢測(cè)、藥物濫用篩查,女性受試者查血確認(rèn)是否妊娠。餐后給藥要求受試者進(jìn)食高脂肪、高熱量餐,30 min內(nèi)進(jìn)食完畢。

    于試驗(yàn)第1天、第8天約8:30,由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員按隨機(jī)表發(fā)放受試制劑或參比制劑,受試者空腹用藥(至少空腹10 h)/餐后試驗(yàn)要求受試者進(jìn)食高脂肪、高熱量餐,30 min內(nèi)進(jìn)食完畢,溫水240 mL送服。給藥前后1 h內(nèi)禁止飲水(除服藥時(shí)給予的240 mL水),給藥后保持上身直立狀態(tài)2 h,給藥后4,10 h,分別進(jìn)食午餐和晚餐。

    空腹和餐后試驗(yàn)分別在給藥前0 h(給藥前60 min內(nèi))和給藥后0.5,1,2,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,7,8,10,12,14,24 h,采集前臂靜脈血4 mL,置于含有肝素鋰抗凝劑的采血管中,離心(1500×g,2~8 ℃)10 min,分裝血漿樣本,并在-70 ℃儲(chǔ)存待測(cè)。從血樣采集至血漿凍存的時(shí)間不超過(guò)2 h。服藥后2 h內(nèi)采血點(diǎn)均在預(yù)定時(shí)間±3 min內(nèi)采集;服藥后3~12 h采血點(diǎn)均在預(yù)定時(shí)間±5 min內(nèi)采集;服藥后14~24 h采血點(diǎn)均在預(yù)定時(shí)間±10 min內(nèi)采集。于每周期入住時(shí)、給藥前0 h(給藥前60 min內(nèi))及給藥后1,3,5,12,24 h以及任何研究醫(yī)生認(rèn)為有需要的時(shí)候,測(cè)量受試者的脈搏、血壓、呼吸頻率、腋下體溫。

    2.3方法學(xué)考察與評(píng)價(jià)

    2.3.1色譜條件 色譜柱:CAPCELL MG C18(50 mm×2.0 mm,5 μm),流動(dòng)相A:1.00 mmol·L-1乙酸銨溶液,流動(dòng)相B:1.00 mmol·L-1乙酸銨乙腈/水(95/5)梯度洗脫,進(jìn)樣器溫度6 ℃,柱溫40 ℃,進(jìn)樣量5.0 μL。

    2.3.2質(zhì)譜條件 離子源:ESI;離子化方式:負(fù)離子模式;掃描方式:MRM;MRM離子對(duì):布洛芬(m/z)為205.4/161.3,布洛芬-d3(m/z)為208.5/164.4。見圖1。

    A.布洛芬;B.布洛芬-d3。

    2.3.3布洛芬血漿樣品處理 精密轉(zhuǎn)移血漿樣品50.0 μL至96孔板中,加入300 ng·mL-1內(nèi)標(biāo)工作溶液50.0 μL,乙腈溶液400 μL,在搖板機(jī)上搖約5 min使充分混勻。在離心機(jī)中離心10 min(溫度4 ℃,3220×g);轉(zhuǎn)移上清液100 μL到一塊新的96孔板中,加入50%甲醇溶液100 μL,在搖板機(jī)上搖約5 min使充分混勻。在離心機(jī)中離心5 min(溫度4 ℃,3220×g),取5.0 μL進(jìn)樣,進(jìn)行LC-MS/MS分析,并記錄色譜圖。

    2.3.4系統(tǒng)適用性 系統(tǒng)適用性評(píng)價(jià)樣品為6個(gè)系統(tǒng)適用性定量下限樣品,在每個(gè)分析批開始進(jìn)樣前均進(jìn)行系統(tǒng)適用性評(píng)價(jià)測(cè)試,以確認(rèn)該儀器狀態(tài)。結(jié)果顯示分析物保留時(shí)間的RSD≤0.8%,內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間的RSD≤0.9%,分析物與內(nèi)標(biāo)峰面積比的RSD≤6.5%,表明系統(tǒng)適用性良好。

    2.3.5選擇性 不同來(lái)源的空白基質(zhì)對(duì)分析物均無(wú)干擾;內(nèi)標(biāo)對(duì)分析物、分析物對(duì)內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)無(wú)干擾,均符合接受標(biāo)準(zhǔn)。見圖2。

    A.空白基質(zhì);B.標(biāo)準(zhǔn)樣品;C.受試者樣品。

    2.3.6標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限 在1.5 mL聚丙烯離心管中,用移液器加入適量空白人正常血漿。加入相應(yīng)的源溶液,渦旋混勻(約30 s),配制成相應(yīng)的校正標(biāo)樣(濃度為50.0,100,400,2000,8000,16 000,20 000,25 000 ng·mL-1)。按樣本處理操作,以分析物(布洛芬)與內(nèi)標(biāo)(布洛芬-d3)的色譜峰面積比對(duì)分析物濃度(權(quán)重1/χ2)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y=0.002 452X+0.017 31,線性擬合度R2為0.995 1,線性范圍為50.0~25 000 ng·mL-1,定量下限50.0 ng·mL-1。

    2.3.7殘留效應(yīng) 在最高濃度的校正標(biāo)樣后跟隨空白基質(zhì)樣品來(lái)評(píng)價(jià)殘留效應(yīng)。在分析物保留時(shí)間處干擾峰的響應(yīng)均低于定量下限中分析物響應(yīng)的20%,內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間處干擾峰的響應(yīng)均低于零濃度樣品中內(nèi)標(biāo)響應(yīng)的5%。結(jié)果表明,最高濃度后面的空白基質(zhì)樣品中布洛芬≤18.4%,布洛芬-d3≤1.0%,不影響定量。

    2.3.8基質(zhì)效應(yīng) 在96孔板中加入空白單人血漿50.0 μL,按照血漿樣品處理過(guò)程處理,提取上清液后加入低、中、高濃度中間溶液(N-LQC,N-MQC,N-HQC)100 μL。中間溶液配制:精確量取LQC(150 ng·mL-1),MQC(12 500 ng·mL-1),HQC(22 500 ng·mL-1)工作液(精密稱取布洛芬10.40 mg,經(jīng)質(zhì)量校正后,溶于100%甲醇1020 μL,得到濃度為10.0 mg·mL-1的儲(chǔ)備液;分別量取適量?jī)?chǔ)備液,用50%甲醇稀釋得到相應(yīng)濃度的工作液)20.0 μL和內(nèi)標(biāo)工作液混合400 μL,使用50%甲醇溶液3580 μL,分別稀釋獲得N-LQC,N-MQC,N-HQC中間溶液。使用生物基質(zhì)相面積和溶劑相面積比較得到待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)面積比,獲得歸一化基質(zhì)效應(yīng)因子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,布洛芬高、中、低3個(gè)濃度水平平均歸一化基質(zhì)效應(yīng)為1.00,1.01,1.00,表明無(wú)明顯基質(zhì)效應(yīng)。

    2.3.9布洛芬精密度與準(zhǔn)確度 配制定量下限、低、中和高4個(gè)濃度的質(zhì)控樣品(分別為50.0,150,12 500,22 500 ng·mL-1),按血漿樣本處理操作,在3個(gè)分析批中,各濃度質(zhì)控樣品均配制6個(gè)平行樣,評(píng)價(jià)本方法的精密度與準(zhǔn)確度,結(jié)果見表1。

    表1 布洛芬在人血漿中的精密度與準(zhǔn)確度

    2.3.10布洛芬的回收率 在96孔板中加入空白混合人血漿50.0 μL,按照樣品處理過(guò)程處理,提取上清液后,加入低、中、高中間溶液(N-LQC,N-MQC,N-HQC)100 μL和內(nèi)標(biāo)工作液400 μL混合,使用50%甲醇溶液3580 μL,分別稀釋獲得N-LQC,N-MQC,N-HQC中間溶液。使用提取后樣品峰面積和空白血漿提取的上清與中間溶液混合所得樣品的峰面積分別獲得待測(cè)物的回收率。結(jié)果顯示,低、中、高濃度的回收率分別為84.0%,84.2%,87.5%,表明回收率良好。

    2.3.11穩(wěn)定性 分別考察分析物儲(chǔ)備液在室溫條件下放置23.5 h穩(wěn)定性(RSD≤2.8);分析物工作液在室溫條件下放置23.5 h穩(wěn)定性(RSD≤4.3);全血中分析物在室溫(RSD≤4.3%)條件下放置2 h穩(wěn)定性;血漿中分析物在室溫下放置26 h穩(wěn)定性(RSD≤1.6%);處理過(guò)樣品在自動(dòng)進(jìn)樣器(6 ℃)下存儲(chǔ)26.7 h穩(wěn)定性(RSD≤4.2%);血漿中分析物經(jīng)過(guò)5次冷凍和融化循環(huán)后穩(wěn)定性(RSD≤6.2%);血漿中分析物儲(chǔ)存在-20 ℃條件下107 d穩(wěn)定性(RSD≤6.6%),在-80 ℃條件下107 d穩(wěn)定性(RSD≤5.2%)。結(jié)果表明布洛芬的血漿樣品穩(wěn)定性良好。

    2.4生物樣本再分析ISR 本研究分析的樣品總數(shù)為1615個(gè),其中177個(gè)樣品被選做已檢測(cè)樣品再分析(ISR),176樣品符合接受標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)率為99.4%。

    2.5血藥濃度-時(shí)間曲線 空腹和餐后條件下各有24例健康受試者單劑量口服受試制劑和參比制劑,布洛芬血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。

    圖3 空腹(A)和餐后(B)口服受試制劑和參比制劑平均血藥濃度-時(shí)間曲線

    2.6藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 健康受試者空腹或餐后口服受試制劑和參比制劑后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),見表2。

    表2 健康受試者空腹和餐后條件下單次口服布洛芬緩釋膠囊后PK參數(shù)

    2.7生物等效性評(píng)價(jià) 空腹?fàn)顟B(tài)下,受試制劑和參比制劑給藥后平均血藥濃度-時(shí)間曲線高度相似,布洛芬tmax中位數(shù)均為4.5 h;在達(dá)到血藥濃度峰值后,藥物濃度下降,兩種制劑中布洛芬的t1/2基本一致,受試制劑中布洛芬t1/2為(4.32±1.92) h,參比制劑中布洛芬t1/2為(4.10±1.23) h;將對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑和參比制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞進(jìn)行方差分析,采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及(1-2α)置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明,空腹試驗(yàn)中受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比值的90%置信區(qū)間(CI)為(89.86%,102.08%),(94.05%,103.40%),(94.35%,104.72%)。

    餐后狀態(tài)下,受試制劑和參比制劑給藥后平均血藥濃度-時(shí)間曲線高度相似,布洛芬tmax中位數(shù)均為4.5 h;在達(dá)到血藥濃度峰值之后,藥物濃度下降,兩種制劑中布洛芬的t1/2基本一致,受試制劑中布洛芬的t1/2為(2.97±0.34) h,參比制劑t1/2為(2.92±0.36) h;餐后試驗(yàn)中受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比值的90%CI為(97.43%,112.29%),(95.44%,103.59%),(95.32%,103.62%)。

    在空腹與餐后條件下,受試制劑與參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均數(shù)比值的90%CI均在(80.00%,125.00%),滿足生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn),表明健康成年受試者在空腹和餐后條件下單次口服受試制劑與參比制劑生物等效。

    2.8安全性評(píng)價(jià) 空腹試驗(yàn)中服用受試制劑階段發(fā)生不良事件6例次,受試者5例,發(fā)生率為20.8%(5/24),均為治療期間的不良事件;與研究藥物相關(guān)的不良事件6例次,受試者5例,發(fā)生率為20.8%(5/24);無(wú)導(dǎo)致退出試驗(yàn)的不良事件發(fā)生;無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。服用參比制劑階段不良事件發(fā)生11例次,受試者5例,發(fā)生率為20.8%(5/24),均為治療期間的不良事件;與研究藥物相關(guān)的不良事件6例次,受試者3例,發(fā)生率為12.5%(3/24);無(wú)導(dǎo)致退出試驗(yàn)的不良事件發(fā)生;無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。所有不良事件嚴(yán)重程度均為輕度,1例不良事件結(jié)局為緩解,其余均為消失。

    餐后試驗(yàn)中服用受試制劑階段不良事件4例次,受試者4例,發(fā)生率為17.4%(4/23),均為治療期間的不良事件;與研究藥物相關(guān)的不良事件2例次,受試者2例,發(fā)生率為8.7%(2/23);無(wú)導(dǎo)致退出試驗(yàn)的不良事件發(fā)生;無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。服用參比制劑階段不良事件3例次,受試者2例,發(fā)生率為8.3%(2/24),均為治療期間不良事件;與研究藥物相關(guān)的不良事件2例次,受試者2例,發(fā)生率為8.3%(2/24);無(wú)導(dǎo)致退出試驗(yàn)的不良事件發(fā)生;無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。所有不良事件嚴(yán)重程度均為輕度,所有不良事件的結(jié)局為消失。

    3 討論

    國(guó)內(nèi)報(bào)道布洛芬的檢測(cè)方法多為HPLC法[3-4],服藥劑量多為每次600 mg,加大給藥劑量可能會(huì)增加胃腸道及其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn);本試驗(yàn)受試者服藥劑量為300 mg,為臨床用藥提供可行的參考。本研究采用HPLC-MS/MS法測(cè)定人體血漿中布洛芬的濃度,該方法靈敏、準(zhǔn)確可靠、快速簡(jiǎn)便,適用于布洛芬的血藥濃度測(cè)定及其藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究。布洛芬緩釋膠囊(芬必得?)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)已有較多報(bào)道,梁俊等[5]在健康男性受試者中開展生物等效性研究,給予芬必得?300 mg后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為tmax:(4.9±1.1) h;Cmax:(13.6±5.8) μg·mL-1;AUC0-24:(95.9±45.2) μg·h·mL-1;AUC0-∞:(101.6±46.2) μg·h·mL-1。薛洪源等[6]開展單劑量及多劑量口服布洛芬緩釋膠囊的藥動(dòng)學(xué)研究,給予芬必得?300 mg后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為tmax:(4.85±0.67) h;Cmax:(16.86±4.30) μg·mL-1;AUC0-24:(109.11±21.79) μg·h·mL-1;AUC0-∞:(109.11±22.92) μg·h·mL-1。DAVIES等[7]在布洛芬的臨床藥動(dòng)學(xué)中提出,受試者分別于空腹或餐后條件下服用布洛芬800 mg可溶性骨架緩釋片后,該制劑在藥時(shí)曲線中呈現(xiàn)多個(gè)峰濃度,第一個(gè)峰濃度從空腹時(shí)14 mg·L-1升高至餐后時(shí)20 mg·L-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但空腹及餐后AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??紤]到布洛芬屬于BCSⅡ類藥物,水中溶解度較低,高脂食物可以促進(jìn)藥物在胃腸道的溶解,因此藥物的吸收速度會(huì)加快。此外由于布洛芬的口服生物利用度較高,因此食物對(duì)于吸收程度(AUC)無(wú)明顯影響,試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道較為一致。

    安全性評(píng)價(jià)方面,口服受試制劑后不良事件為尿蛋白質(zhì)定性弱陽(yáng)性、總膽紅素偏高、大便潛血弱陽(yáng)性等??诜⒈戎苿┖蟛涣际录槟冈瓡r(shí)間延長(zhǎng)、總膽紅素偏高、大便潛血弱陽(yáng)性、頭暈等。受試制劑與參比制劑均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生,未發(fā)生因不良事件而中止試驗(yàn)的情況。相較于既往文獻(xiàn)報(bào)道,無(wú)明顯差別[8]。本試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明,給予布洛芬緩釋膠囊受試制劑與參比制劑300 mg后人體耐受性均良好,有較好的安全性,兩制劑的不良事件發(fā)生情況也類似。

    綜上所述,布洛芬緩釋膠囊受試制劑與參比制劑具有生物等效性,本試驗(yàn)結(jié)果可為我國(guó)布洛芬緩釋膠囊生物等效性和藥動(dòng)學(xué)研究提供參考依據(jù)。

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