左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性研究*

徐娟，陳曉鋒，李鵬，王慧萍，寧麗峰

(國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081)

左炔諾孕酮(levonorgestrel)[1]是全合成的強(qiáng)效孕激素，常用作緊急避孕藥，在無(wú)防護(hù)性性生活或避孕失敗72 h內(nèi)，服藥越早，預(yù)防妊娠效果越好[2]。左炔諾孕酮存在多晶型現(xiàn)象，目前報(bào)道的物質(zhì)狀態(tài)有4種(α晶型、β晶型、B晶型、無(wú)定型)[3-8]。不同晶型可能影響其理化性質(zhì)，如穩(wěn)定性、溶解性等，從而影響臨床治療效果[9-10]。因此，考察不同生產(chǎn)企業(yè)或同一生產(chǎn)企業(yè)不同批次之間的左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性，對(duì)保持其在制備、儲(chǔ)存、制劑過(guò)程中的晶型穩(wěn)定性，控制其生產(chǎn)質(zhì)量，保證其批間等效性，保證其臨床療效有重要意義[11]。

1 儀器與試藥

1.1儀器及實(shí)驗(yàn)條件 粉末X-射線(xiàn)衍射(Powder X-ray diffraction，PXRD)儀：Bruker D2 PHASER，德國(guó)布魯克分析有限公司。測(cè)試條件：常溫，光源CuKa(1.541 8 ?)，電壓30 kV，電流10 mA，測(cè)試步長(zhǎng)0.014°，掃描速度0.1 s/step，掃描范圍3°～60°(2θ)。紅外光譜儀：Spectrum 400，美國(guó)PerkinElmer公司。測(cè)試條件：掃描范圍 4000～650 cm-1，分辨率4.000 cm-1，掃描次數(shù)16次，衰減全反射技術(shù)測(cè)定。同步熱分析儀：STA 449F3+ASC，德國(guó)耐馳儀器制造有限公司。測(cè)試條件：鋁坩堝，氮?dú)夥諊?，溫?～400 ℃，升溫速率10 ℃·min-1。

1.2試藥 左炔諾孕酮原料藥：A公司，批號(hào)：20180601，20181101，20190501，20190801，20191201(標(biāo)記為1～5)，B公司，批號(hào)：20180415，20180603，20181121，20190305，20191006，20191212(標(biāo)記為6～11)，C公司，批號(hào)：18010102，18030102，18060102，19010102，19090102(標(biāo)記為12～16)。

2 方法與結(jié)果

2.1PXRD檢測(cè) PXRD是晶型鑒別中常用技術(shù)[12]，同一化學(xué)藥物的不同晶型狀態(tài)具有特定的粉末衍射圖譜。左炔諾孕酮α晶型、β晶型和B晶型的粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1[6]。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜見(jiàn)圖2—圖4，與圖1比較可知，3家企業(yè)生產(chǎn)的左炔諾孕酮均為α晶型。從圖譜可以看出，不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥、同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次的左炔諾孕酮原料藥的粉末X射線(xiàn)衍射峰的數(shù)量、位置、強(qiáng)度和幾何拓?fù)浠疽恢隆?/p>

圖1 文獻(xiàn)報(bào)道的左炔諾孕酮多晶型粉末衍射圖譜

圖2 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

圖3 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

2.2紅外分光光度法 紅外光譜法(fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)T-IR)是最早應(yīng)用于多晶型鑒定和鑒別的分析方法[13]，同一化學(xué)藥物不同晶型狀態(tài)可使紅外吸收光譜產(chǎn)生峰形變化、峰位偏移、峰強(qiáng)度改變等。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜見(jiàn)圖5—圖7，主要紅外吸收峰列表見(jiàn)表1。從圖譜可以看出，不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次的左炔諾孕酮原料藥，紅外吸收峰的位置和強(qiáng)度相似。

圖4 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

圖5 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

圖6 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

圖7 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

表1 16批次左炔諾孕酮原料藥的主要紅外吸收峰

2.3同步熱分析法 熱重分析法(thermogravimetric analysis，TG)可表明樣品質(zhì)量與溫度變化的關(guān)系[14-15]。差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC)能通過(guò)樣品相變過(guò)程中放熱峰和吸熱峰的數(shù)量、形狀、大小、溫度和位置來(lái)識(shí)別多態(tài)形態(tài)[16]。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜見(jiàn)圖8—圖10，主要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。比較可以看出，不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次左炔諾孕酮原料藥具有非常相仿的吸熱、放熱等熱效應(yīng)信息。

圖8 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜

表2 16批次左炔諾孕酮原料藥的DSC數(shù)據(jù)

3 討論

同一企業(yè)生產(chǎn)或不同生產(chǎn)企業(yè)的不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線(xiàn)衍射峰的數(shù)量、位置、強(qiáng)度和幾何拓?fù)浠疽恢?。紅外吸收光譜和同步熱分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥所含左炔諾孕酮晶型基本一致。上述圖譜可以為左炔諾孕酮原料藥的晶型識(shí)別、藥品質(zhì)量控制、工業(yè)生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)檢測(cè)和藥物產(chǎn)品質(zhì)量均一性提供科學(xué)數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)[17]。對(duì)左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究可以解決因晶型物質(zhì)狀態(tài)改變而造成的不同廠(chǎng)家、不同批次左炔諾孕酮原料藥在避孕節(jié)育等臨床作用、不良反應(yīng)的不穩(wěn)定現(xiàn)象。因此，左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究對(duì)于提高避孕節(jié)育效率、促進(jìn)育齡人群的生殖健康有重要意義。