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    基于FAERS的苯二氮類相關(guān)癡呆事件信號挖掘研究*

    2021-10-09 04:23:52金子妍陳晨杜雨凡吳斌徐珽
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年10期
    關(guān)鍵詞:推薦值事件報告拉西

    金子妍,陳晨,杜雨凡,吳斌,徐珽

    (1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部,成都 610041;2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院,成都 610041)

    美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system,F(xiàn)AERS)具有海量上市后藥品不良事件數(shù)據(jù),因其數(shù)據(jù)免費開放,是不良事件信號挖掘應(yīng)用最廣泛的數(shù)據(jù)庫。筆者在本研究利用FAERS數(shù)據(jù)對苯二氮類相關(guān)的癡呆事件進行信號挖掘,旨在為臨床安全使用苯二氮類藥物提供參考依據(jù)。

    1 數(shù)據(jù)與方法

    1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年第一季度至2019年第四季度的美國信息交換標準代碼(American standard code for information interchange,ASCII)數(shù)據(jù),選擇個人信息記錄(DEMO)、藥物使用記錄(DRUG)和不良事件記錄(REAC)數(shù)據(jù)表進行分析。

    1.2數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FAERS說明文件刪除重復(fù)報告。分別采用美國Vanderbit大學(xué)開發(fā)的MedEx_UIMA_1.3.7系統(tǒng)標化藥品名稱,并賦予RxCUI(RxNorm concept unique identifier,臨床藥品標準命名術(shù)語表概念唯一標識符)編碼[13];根據(jù)MedDRA 21.2版對不良事件名稱進行漢化處理。本研究僅納入健康專家報告,包括醫(yī)師、藥師和其他健康專家。

    1.3BZDs藥品提取 BZDs目標藥物選擇世界衛(wèi)生組織(WHO)解剖-治療-化學(xué)分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical,ATC)編碼中N05BA項下地西泮、氯氮、奧沙西泮、氯拉酸、勞拉西泮、溴西泮、氧異安定、普拉西泮、阿普唑侖,N05CD項下氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑侖、三唑侖、氯甲西泮、替馬西泮、咪達唑侖、溴替唑侖、夸西泮,N05CF項下(苯二氮類相關(guān)藥物)佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和右佐匹克隆。

    1.4癡呆事件提取 采用《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(medical dictionary for regularly activities,MedDRA)首選語(preferred terms,PT)對FAERS不良事件數(shù)據(jù)進行編碼[14]。本研究基于標準MedDRA查詢(standardised MedDRA queries,SMQ)21.2版進行目標“癡呆”事件查詢,SMQ編碼為20000097,包含99個PTs。

    2 結(jié)果

    2.1不良事件報告情況 FAERS數(shù)據(jù)清洗后得到2004—2019年藥品不良事件報告11 450 529例。檢索到23種目標BZDs相關(guān)不良事件報告45 834例,其中癡呆事件10 324例(22.52%)。不良事件報告數(shù)排名前5位的BZDs[所有事件報告數(shù)(癡呆事件報告數(shù),構(gòu)成比)]分別為:唑吡坦8459例(2809例,33.21%)、阿普唑侖14 336例(2440例,17.02%)、勞拉西泮6101例(2157例,35.35%)、地西泮8816例(1287例,14.60%)、氧異安定2171例(525例,24.18%)。報告基本信息參見表1和圖1。

    表1 BZDs相關(guān)癡呆事件報告基本信息

    圖1 BZDs相關(guān)癡呆事件逐年報告數(shù)量

    2.2信號檢測結(jié)果 按照藥物消除半衰期,分為長效和短效BZDs,長效BZDs指半衰期>20 h,短效BZDs指半衰期≤20 h[16]。23種BZDs中除夸西泮(2例)、溴替唑侖(1例)和普拉西泮(1例)外,其余20種BZDs均檢出信號(表2),即該類藥物和癡呆事件之間存在關(guān)聯(lián)。短效BZDs的信號強度強于長效BZDs(PRR:4.13vs.2.77;ROR:5.14vs.3.12)。

    表2 BZDs相關(guān)癡呆事件信號檢測結(jié)果

    2.3藥物使用劑量分析 除氯硝西泮外,其余22種BZDs中,共計2 578例(24.97%)詳細報告的日劑量數(shù)據(jù),其中右佐匹克隆(124例)無WHO推薦DDD值,未進行PDD/DDD值評價;由于不同給藥途徑WHO推薦DDD值存在差異,三唑侖9例、咪達唑侖3例和氯氮3例缺失給藥途徑,未納入PDD/DDD值評價。夸西泮平均/中位日劑量與WHO推薦值一致,但報告病例數(shù)僅2例;佐匹克隆平均/中位日劑量與WHO推薦值接近,且離散程度較低;咪達唑侖和氧異安定平均日劑量接近WHO推薦值,但離散程度較高;除艾司唑侖外,其余16種BZDs平均日劑量都高于WHO推薦值(PDD/DDD≥2)(表3)。

    表3 癡呆事件中BZDs藥品劑量分析

    3 討論

    3.1報告病例信息 本研究以BZDs為目標藥物,分析其與癡呆事件間的相關(guān)性。納入病例平均年齡(51.30±21.69)歲,中位年齡51(35,68.65)歲。BZDs主要適應(yīng)證為焦慮癥和失眠癥,盡管失眠發(fā)病率與年齡相關(guān),55~64歲失眠發(fā)病率最高,但焦慮癥的發(fā)病率在不同年齡組之間無明顯差異[17-19]。女性焦慮(1.77倍)、失眠(1.47倍)的發(fā)病率均高于男性,本研究納入病例中女性占52.43%,基本符合目標人群流行病學(xué)特征[18,20]。為降低自發(fā)報告受外界(如媒體)影響,本研究僅納入健康專家報告病例進行分析。不良事件報告主要來于美國、意大利及法國。癡呆事件年度報告數(shù)量近2年有所增多,每年BZDs相關(guān)癡呆事件報告超過1000例;其中阿普唑侖、勞拉西泮、唑吡坦、地西泮及氯異安定的年度報告數(shù)量呈逐年增加趨勢,其他BZDs藥物無明顯趨勢性。

    3.2BZDs與癡呆不良事件 BZDs與癡呆的影響機制尚不清楚,可能與BZDs結(jié)合GABAα受體的α1、α2、α3或α5調(diào)節(jié)位點增強GABA的抑制作用相關(guān),α2和α3主要介導(dǎo)BZDs抗焦慮作用,而α1介導(dǎo)BZDs鎮(zhèn)靜和遺忘作用,α5則可能與記憶或?qū)W習(xí)障礙相關(guān)[1]。本研究在20種BZDs中檢出信號,結(jié)果顯示,癡呆信號強度排序前十的藥物為氯甲西泮>硝西泮>溴西泮>佐匹克隆>氟硝西泮>勞拉西泮>唑吡坦>三唑侖>氟西泮>氧異安定,因此,長期使用BZDs時應(yīng)特別注意患者認知能力和行為活動變化情況。

    本研究結(jié)果提示,短效BZDs與癡呆事件關(guān)聯(lián)性強于長效BZDs,與TSENG等[16]研究結(jié)果一致。但也有多項研究結(jié)果顯示,長效BZDs使用者罹患癡呆的風(fēng)險高于短效BZDs使用者[HR:1.62 和1.05,95%CI(1.11,2.37)和95%CI(0.85,1.30)][6,8,10]。本研究使用短效BZDs的患者相比長效BZDs使用者,平均年齡更高(53.08歲和42.44歲),老年人(26.06%和13.04%)及女性(54.47%和43.24%)比例更高。由于高齡與女性均為癡呆的危險因素,不能排除高齡及女性等自然發(fā)病差異的影響[2,4-5]。

    BZDs常見鎮(zhèn)靜、眩暈、乏力等不良反應(yīng)。艾司唑侖在低于WHO推薦的常規(guī)日用量(3 mg·d-1)時可能引起癡呆。右佐匹克隆雖然未進行PDD/DDD值評價,其平均/中位日劑量與說明書建議劑量(2~3 mg·d-1)基本一致,也可引起癡呆。而勞拉西泮、唑吡坦、阿普唑侖等17種BZDs檢出癡呆信號時,平均日劑量值均超過WHO推薦值?;谝豁椃▏巳旱难芯?,BZDs使用遵循推薦用法用量時,可顯著降低未來癡呆疾病負擔(dān)[21]。同時也有研究表明BZDs可能與癡呆存在劑量反應(yīng)關(guān)系,BZDs每年增加20個定義的日劑量,癡呆風(fēng)險增加22%[RR:1.22,95%CI(1.18,1.25)][22-23]。然而GRAY等[12]研究結(jié)果并不支持這一劑量反應(yīng)關(guān)系,其結(jié)果顯示最高暴露劑量組癡呆風(fēng)險并未顯著增高,且風(fēng)險低于低、中暴露組。尚無法排除BZDs因日劑量超過WHO推薦值增加癡呆發(fā)生的可能,臨床用藥過程中應(yīng)重視BZDs使用劑量。

    3.3研究局限性 本研究存在一定局限性,由于FAERS數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報,存在漏報、低報及數(shù)據(jù)缺失現(xiàn)象,因而存在信號低估可能,且難以進行完整的分析(如日劑量、用藥時間等)。其次,由于近期BZDs與癡呆之間的關(guān)系為研究熱點,不排除由此產(chǎn)生的激勵效應(yīng),因此本研究僅納入健康專家報告,以降低高估風(fēng)險。最后,研究結(jié)果僅提示BZDs與癡呆事件具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),無法推斷因果關(guān)系,仍需前瞻性研究進一步評估。

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