術(shù)前CRP/Alb、GGT指標(biāo)的檢測對肝細(xì)胞癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測價值

梁尋杰,黃贊松

梁尋杰,黃贊松,右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院 廣西壯族自治區(qū)百色市533000

黃贊松,右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣西壯族自治區(qū)百色市 533000

0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一,約占原發(fā)性肝癌的75%-80%,其病死率占全球癌癥死亡率第四位,預(yù)后差[1].肝切除術(shù)是目前肝癌根治性治療首選且普遍方案,研究表明隨著科技進(jìn)步和操作技術(shù)提升其圍手術(shù)期死亡率由30%下降至了＜5%,但是HCC肝切術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高,術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[2,3].綜上,評估HCC根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素很重要.近年來有研究及報道表明谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)能很好的評估HCC患者的預(yù)后,并且是HCC根治性切除術(shù)后預(yù)后影響因素,對預(yù)測HCC術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存時間具有重要意義[4,5].此外,有報導(dǎo)稱C-反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值(C-reactive protein/serum albumin ratio,CRP/Alb)亦是一種能評估HCC患者預(yù)后的因素,但相關(guān)研究較少[6].以上因素均有報導(dǎo)能很好的對HCC患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后進(jìn)行評估,但其對HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測效果尚未見廣泛研究及報道,為此本文旨在研究CRP/Alb、GGT對HCC根治性切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)預(yù)測效果,為臨床實踐提供依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 2016-01-01/2019-01-20于右江民族醫(yī)學(xué)院行肝癌根治性切除術(shù)的初治患者有191例,選擇資料完整且術(shù)后病理提示為肝細(xì)胞癌的80例患者進(jìn)行回顧性分析,其中男性70例,女性10例;年齡為24歲-74歲,中位年齡為48歲.收集的信息包括:(1)基本信息:性別、年齡;(2)腫瘤病理情況:腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、是否肝硬化、是否伴有微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、TNM分期;(3)術(shù)前1 wk內(nèi)實驗室檢查指標(biāo):甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血清白蛋白(serum albumin,Alb)、GGT、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、凝血酶原時間;(4)術(shù)后生存時間資料等.

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)行手術(shù)后病理檢查確診為肝細(xì)胞肝癌;(2)均行肝癌根治性切除術(shù);(3)患者肝切術(shù)前未行任何手術(shù)如TACE、射頻消融、無水乙醇注射、靶向治療等.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病理檢查不符合肝細(xì)胞肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)病例;(2)同時合并其他惡性腫瘤者;(3)臨床資料缺失較多,完整性較差;(4)術(shù)前有急性感染性疾病證據(jù);(5)失訪的患者.

1.2 方法 對納入研究的所有病例進(jìn)行隨訪,包括門診隨訪和電話隨訪.這些病例均具有完整的臨床病歷及隨訪資料,病人常規(guī)術(shù)后半年內(nèi)每個月門診復(fù)查1次,半年后每3-6 mo復(fù)查1次,復(fù)查行肝臟彩色超聲及血清AFP檢測,如有可疑復(fù)發(fā)(AFP定量升高或肝臟彩色超聲發(fā)現(xiàn)可疑病灶),則進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)CT、肝臟MR檢查.腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是:影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)或肝外其他器官組織有新發(fā)病灶,并以最初發(fā)現(xiàn)異常的時間點作為復(fù)發(fā)時間.根據(jù)術(shù)后2年內(nèi)是否復(fù)發(fā),分為早期復(fù)發(fā)組和非早期復(fù)發(fā)組[7].研究隨訪截止日期為2021-01-20.無瘤生存時間為:患者手術(shù)日期至術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)最初日期或隨訪截止日期.

統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,根據(jù)患者 CRP/Alb、GGT的受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)確定最佳臨界值.采用χ2檢驗進(jìn)行單因素分析患者的臨床病理學(xué)特征和術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系,將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床危險因素放入Cox多因素比例風(fēng)險模型中檢測其是否為獨立危險因素,獨立危險因素的無瘤生存曲線采Kaplan-Meier法,無瘤生存曲線間的差異比較采用Log-rank法.結(jié)果以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 一般情況 80例患者共計0例失訪,隨訪率達(dá)到100%.隨訪時4-58 mo,中位隨訪時間為26 mo.術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)者35例(43.75%),2年內(nèi)未復(fù)發(fā)者45例(56.25%).死于肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者14例.

2.2 CRP/Alb、GGT臨界值的確定 根據(jù)術(shù)前CRP/Alb、GGT值繪制ROC曲線,曲線下面積(AUC)分別為0.668、0.635,Youden指數(shù)最大值分別為0.296、0.296,對應(yīng)的術(shù)前CRP/Alb、GGT值分別為0.041、75.5,敏感度分別為62.9%、42.9%,特異度性分別為66.7%、86.7%.因此取CRP/Alb=0.041、GGT=75.5作為最佳臨界值(見圖1).

圖1 CRP/Alb、GGT的ROC曲線. CRP/Alb:C-反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值;GGT:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶;ROC曲線:受試者工作特征曲線.

2.3 術(shù)前CRP/Alb、GGT臨床病理學(xué)特征比較 術(shù)前高低水平CRP/Alb之間腫瘤大小、MVI比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),而性別、年齡、腫瘤數(shù)目、肝硬化、TNM分期、AFP比較均近似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義.不同水平GGT與患者的腫瘤大小、性別、年齡、腫瘤數(shù)目、肝硬化、AFP無明顯相關(guān)性,但與MVI、TNM分期之間相關(guān)性顯著(表1).

表1 術(shù)前CRP/Alb、GGT與各臨床病理特征之間的關(guān)系

2.4 肝癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)危險因素單因素分析 在單因素分析中,微血管侵犯、CRP/Alb、GGT是肝癌根治術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的危險因素(P＜0.05),而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、肝硬化、TNM分期、AFP與腫瘤復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性(表2).

表2 肝癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)單因素分析

2.5 肝癌根治術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的多因素分析 將單因素分析中有意義因素納入Cox回歸模型中,結(jié)果顯示:合并微血管侵犯、GGT＞75.5 U/L是肝癌根治術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P＜0.05),而CRP/Alb不是肝癌根治術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素(表3).

表3 肝癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)Cox多因素分析

2.6 GGT及微血管侵犯的無瘤生存率曲線 將Cox多因素分析中有意義的值納入Kaplan-Meier生存分析法中,采用Log-rank法進(jìn)行檢驗,繪制出了肝細(xì)胞癌根治術(shù)后患者2年內(nèi)關(guān)于GGT和微血管侵犯的無瘤生存率曲線(見圖2、圖3),可以看出GGT＞75.5 U/L組的HCC術(shù)后患者2年內(nèi)的無瘤生存率明顯低于GGT≤75.5 U/L組(P=0.001);術(shù)后病理證實存在微血管侵犯的HCC術(shù)后患者2年內(nèi)的無瘤生存率明顯低于無微血管侵犯者(P＜0.001).

圖2 不同水平GGT的無瘤生存率曲線. GGT:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶.

圖3 微血管侵犯與否的無瘤生存率曲線. MVI:微血管侵犯.

3 討論

肝癌是我國常見惡性腫瘤之一,病死率高,全球每年大約有80萬新診斷的肝癌病例,僅中國就占50%以上,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性肝癌病理類型有肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌,其中肝細(xì)胞癌即肝細(xì)胞來源性為最常見也最具有侵襲性,在診斷時將近80%的患者已經(jīng)處于晚期,預(yù)后相當(dāng)差[8].但盡管行肝癌根治性切除術(shù),研究報導(dǎo)[9]患者術(shù)后5年存活率也僅約為50%.為此早期診斷、早期治療是提升患者遠(yuǎn)期生存時長的關(guān)鍵,因此評估患者治療預(yù)后效果對患者個體化治療方案的選擇及制定從而提高患者預(yù)后很重要.針對患者預(yù)后效果的評估,研究表明[4-6]CRP/Alb及GGT是HCC治療預(yù)后的危險因素,亦是本文研究的重點.

本文單因素研究結(jié)果表明CRP/Alb、GGT是肝癌根治術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素,CRP/Alb＞0.041復(fù)發(fā)率較CRP/Alb≤0.041高,GGT＞75.5 U/L復(fù)發(fā)率較GGT≤75.5 U/L高,表明CRP/Alb、GGT值越高患者越容易復(fù)發(fā),預(yù)后越差,與上述研究表明[4-6]CRP/Alb及GGT是HCC治療預(yù)后的危險因素結(jié)果一致.本文多因素研究顯示GGT＞75.5 U/L及微血管侵犯是HCC根治性手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的獨立危險因素,且GGT＞75.5 U/L患者的2年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險是GGT≤75.5 U/L患者的2.834倍,因此,GGT在預(yù)測肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)效果方面具有重要的臨床應(yīng)用價值.目前肝癌常用預(yù)后評估系統(tǒng)有BCLC分期系統(tǒng)、TNM分期系統(tǒng)、日本JSH分期系統(tǒng)、意大利CLIP分期系統(tǒng)、奧田邦雄Okuda分期系統(tǒng)等,其中多以腫瘤大小、數(shù)量、轉(zhuǎn)移情況、有無靜脈栓塞及血管侵犯等常見影響患者預(yù)后的因素做為依據(jù)進(jìn)行腫瘤分期,然而目前有研究表明[6]CRP/Alb是一種新發(fā)現(xiàn)的與腫瘤預(yù)后有關(guān)的標(biāo)記物,但研究尚少,具有新穎性,為此本文研究CRP/Alb對評估HCC患者根治性切除術(shù)后是否復(fù)發(fā)的效果,為臨床實踐提供依據(jù).Alb由肝臟生成分泌,其血液中值的多少能評估肝臟功能情況,是肝功能的表達(dá)形式,而CRP是炎癥反應(yīng)指標(biāo),兩者結(jié)合能預(yù)測患者的肝功能、炎癥狀況,對評估HCC患者術(shù)后預(yù)后有一定價值.CRP/Alb作為一種新穎的預(yù)測腫瘤預(yù)后的血清生物學(xué)標(biāo)記物,其能評估HCC患者預(yù)后可能原因如下:(1)HCC是一種典型的炎癥相關(guān)癌癥,通常從肝炎肝硬化發(fā)展而來,C反應(yīng)蛋白(CRP)是最常見的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一;(2)營養(yǎng)狀況是影響癌癥患者長期預(yù)后的關(guān)鍵因素之一,白蛋白(ALB)水平是評價營養(yǎng)狀況的最簡單、直接指標(biāo),且僅在肝臟中合成[10,11].Ren等[12]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前 CRP/Alb是HCC根治性切除術(shù)后無腫瘤生存期的獨立預(yù)后指標(biāo),研究結(jié)果表明高CRP/Alb組(≥0.037)和低CRP/Alb組(＜0.037)患者5年總體生存率分別為56.9%和78.7%,5年無瘤生存率分別為26.7%和61.1%.Fan等[13]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)以基線水平為準(zhǔn)的高 CRP/Alb組HCC患者的總體生存時間較低CRP/Alb組降低了2.48倍,且肝細(xì)胞癌術(shù)后CRP/Alb增加1.0其死亡率增加1.17倍.肝功能與HCC患者治療方案的選擇密切相關(guān),肝功能不佳總是表明手術(shù)風(fēng)險高,預(yù)后不佳,GGT是肝功能的表達(dá)形式.GGT主要由肝Kupffer細(xì)胞和膽管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,介導(dǎo)細(xì)胞外谷胱甘肽的水解反應(yīng)產(chǎn)生大量的過氧化氫和活性氧,導(dǎo)致體內(nèi)組織的氧化應(yīng)激反應(yīng),其水平高表明嚴(yán)重肝炎,肝硬化和晚期腫瘤的預(yù)后不良,被認(rèn)為是診斷原發(fā)性HCC的重要標(biāo)志,其高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性,與癌癥特異性生存期和無病生存期縮短密切相關(guān)[14,15].Ince等[16]研究發(fā)現(xiàn)GGT的血清水平可作為接受肝移植的直徑大于5 cm的HCC患者的簡單預(yù)后指標(biāo).

4 結(jié)論

綜上,本文研究結(jié)果表明CRP/Alb、GGT均是HCC根治性手術(shù)治療后早期復(fù)發(fā)的危險因素,臨床上可以此來評估患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險強(qiáng)度,以期選擇更合適治療方案達(dá)到預(yù)防HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的目的.雖然目前關(guān)于術(shù)前CRP/Alb作為預(yù)后指標(biāo)的研究已取得部分人的認(rèn)可,但就肝癌而言其術(shù)前CRP/Alb的最佳截值并不相同,可能與研究樣本數(shù)量、影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除的要求或腫瘤自身因素等相關(guān),尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化,在臨床應(yīng)用中也沒有達(dá)成廣泛共識,因此仍需要大量臨床數(shù)據(jù)以探索出適合肝癌的最佳術(shù)前CRP/Alb臨界點應(yīng)用于實際工作中.

文章亮點

實驗背景

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是中國最常見的惡性腫瘤之一,侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展迅速、預(yù)后差.HCC治療預(yù)后顯然與肝功能有關(guān),然而近年來研究發(fā)現(xiàn)與炎癥指標(biāo)、機(jī)體營養(yǎng)狀況也具有相關(guān)性,炎癥指標(biāo)能通過各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤血管生成和抑制宿主免疫反應(yīng),而營養(yǎng)狀況是影響癌癥患者長期預(yù)后的關(guān)鍵因素之一.研究發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值(C-reactive protein/serum albumin ratio,CRP/Alb)很好的融合了以上因素,兩者結(jié)合能很好的評估HCC的發(fā)生、發(fā)展及治療效果.

實驗動機(jī)

為了更好評估肝癌患者治療預(yù)后,尋找一種高準(zhǔn)確度的診斷方法以降低疾病死亡率和延長患者生存時間具有重要意義,特別是一些經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)性、簡便的指標(biāo),將會對臨床工作者術(shù)前區(qū)別一些肝癌復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的患者起到很大作用.

實驗?zāi)繕?biāo)

旨在探討C-反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值(CRP/Alb)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)對HCC患者行根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)預(yù)測價值,為肝癌治療提供新的臨床參考依據(jù).

實驗方法

回顧性分析我院于2016-01-01/2019-01-20期間行肝癌根治性切除術(shù)且術(shù)后病理證實為肝細(xì)胞癌的80例初治患者的資料并隨訪預(yù)后,所有病例隨訪至2021-01-20.以2年為界限將患者分為早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組.收集患者的一般資料及臨床資料,根據(jù)術(shù)前CRP/Alb、GGT的受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)確定CRP/Alb、GGT的最佳臨界值,采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,單因素分析采用χ2檢驗,多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行,獨立危險因素的無瘤生存曲線采用Kaplan-Meier法,差異比較采用Logrank法.

實驗結(jié)果

微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、CRP/Alb、GGT是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素,且MVI、GGT是影響HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素.

實驗結(jié)論

監(jiān)測CRP/Alb、GGT、MVI指標(biāo)能了解HCC患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)情況,在臨床上具有一定的應(yīng)用價值.

展望前景

課題組下一步繼續(xù)收集后續(xù)年份病例,加大研究樣本數(shù)量,進(jìn)一步探索出適合肝癌的術(shù)前CRP/Alb、GGT的最佳截值,為臨床應(yīng)用提供依據(jù).