腸道菌群與胃腸動(dòng)力關(guān)系的研究進(jìn)展

王煜姣,賈慶玲,李 莉,王香香,凌江紅

王煜姣,賈慶玲,李莉,王香香,凌江紅,上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院消化科 上海市 200021

0 引言

腸道菌群是指定居在人體胃腸道內(nèi)所有微生物的總稱(chēng).正常人腸道微生物的細(xì)胞數(shù)高達(dá)100萬(wàn)億,為人體細(xì)胞總量的10倍,其涵蓋了500多萬(wàn)個(gè)基因,是人類(lèi)基因組的100多倍[1,2].腸道菌群構(gòu)建了一個(gè)極其龐大且復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng),具有防止病原菌定植、參與物質(zhì)代謝、合成人體必需的氨基酸和維生素以及調(diào)節(jié)腸道免疫等功能[1,3].研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群具有強(qiáng)大的新陳代謝能力,等同于肝臟的代謝水平,對(duì)維持人體健康意義重大,因此又被稱(chēng)為“隱藏的器官”[4].胃腸運(yùn)動(dòng)是消化系統(tǒng)最核心的生理功能之一,以前人們很少把腸道菌群與胃腸動(dòng)力聯(lián)系在一起,但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)這兩者之間的關(guān)系比我們想象的要復(fù)雜的多[3,5-8].

1 腸道菌群概述

腸道菌群包括細(xì)菌、真菌和古生菌,其中細(xì)菌占絕大多數(shù),其中又以厭氧菌為主,其數(shù)量是需氧和兼性厭氧菌的100-1000倍[9-11].由于解剖結(jié)構(gòu)及生理特性的差異,胃腸道的不同區(qū)域腸道菌群的定植數(shù)量(以每克或毫升腸內(nèi)容物計(jì)算)及種類(lèi)有所區(qū)別.胃內(nèi)由于胃酸的存在,微生物的數(shù)量偏少(0-103個(gè)),近端小腸雖然PH值較胃區(qū)升高,但由于腸蠕動(dòng)致腸液流動(dòng)較快,微生物較難定植(0-105個(gè)).胃和近端小腸分布的微生物以需氧且耐酸的鏈球菌、乳桿菌為主,厭氧菌較少.遠(yuǎn)端小腸(回腸)是一個(gè)過(guò)渡區(qū),它比上腸道有著更豐富的細(xì)菌數(shù)量(103-107個(gè))且微生物多樣性增多,逐漸以屬于厭氧菌的雙歧桿菌、類(lèi)桿菌屬為主,兼有需氧菌鏈球菌.大腸(結(jié)腸)由于腸內(nèi)容物周轉(zhuǎn)緩慢,因此是微生物定植的主要部位,其特點(diǎn)是細(xì)菌數(shù)量最多(1011-1012個(gè))且豐度最大,分布的微生物以嚴(yán)格厭氧菌為主,如雙歧桿菌、類(lèi)桿菌屬、消化球菌、優(yōu)桿菌等[9,12,13].

腸道菌群的種類(lèi)及相對(duì)豐度受到諸多因素的影響,如宿主出生情況(順產(chǎn)/剖腹產(chǎn))、遺傳、飲食、環(huán)境、新陳代謝、免疫等[10,14],但多數(shù)情況下,上述因素誘發(fā)的腸道菌群的改變與機(jī)體內(nèi)外環(huán)境保持相對(duì)平衡,一旦某些因素引發(fā)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生.目前研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與人體的消化系統(tǒng)(如功能性胃腸病、非酒精性脂肪肝、消化道腫瘤)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(如糖尿病、肥胖癥)、神經(jīng)系統(tǒng)(如帕金森病、阿爾茨海默病、神經(jīng)退行性疾病、焦慮、抑郁)及循環(huán)系統(tǒng)(心血管疾病)等多個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)[14].

2 腸道菌群與胃腸動(dòng)力存在相互作用

胃腸運(yùn)動(dòng)受神經(jīng)系統(tǒng)(腸神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng))、平滑肌、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cell of Cajal,ICC)和神經(jīng)遞質(zhì)等因素協(xié)同調(diào)控[15,16].以上任一因素結(jié)構(gòu)和(或)功能異常,均可導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力障礙.研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與胃腸動(dòng)力也存在緊密的交互作用.缺乏腸道菌群的無(wú)菌(germ free,GF)小鼠比正常小鼠的胃排空和腸道運(yùn)輸時(shí)間延長(zhǎng)[17,18],用無(wú)特定病原體的微生物群定植后小鼠的小腸移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合體恢復(fù)正常[19],而不同種屬的細(xì)菌對(duì)腸道動(dòng)力的調(diào)節(jié)作用不同,如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌或煙草梭菌定植后能使GF小鼠小腸移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合體和腸道運(yùn)輸時(shí)間接近正常,定植大腸桿菌則抑制腸道肌電活動(dòng)[20].反之胃腸道運(yùn)動(dòng)異常也會(huì)加重腸道菌群失調(diào).小腸在消化期和消化間期的正常運(yùn)動(dòng)具有清除細(xì)菌的作用[21],若小腸動(dòng)力發(fā)生障礙則導(dǎo)致細(xì)菌在小腸局部滯留,從而大量繁殖.

目前將腸道某一區(qū)域微生物群與胃腸動(dòng)力的聯(lián)系研究的較為深入的領(lǐng)域是小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO),SIBO指小腸生理性分布的菌群被來(lái)自大腸的病原菌取代,隨之引發(fā)以腹瀉、腹脹、腹痛、營(yíng)養(yǎng)吸收不良為主要臨床表現(xiàn)的疾病,其以空腸或十二指腸液細(xì)菌培養(yǎng)＞105/mL為診斷金標(biāo)準(zhǔn)[22].SIBO的致病菌群通常以口咽和結(jié)腸型細(xì)菌為主[23].SIBO菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致脂溶性維生素A、D和E的缺乏以及膽汁酸代謝異常,導(dǎo)致脂肪消化和吸收障礙,引起腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良[24-26],而碳水化合物發(fā)酵失調(diào)導(dǎo)致二氧化碳、氫氣和甲烷的產(chǎn)生,從而引起腹脹、腹痛等不適[26],細(xì)菌對(duì)維生素B12的過(guò)度消耗則會(huì)導(dǎo)致惡性貧血的發(fā)生[27].機(jī)體對(duì)SIBO有一系列的自我防御機(jī)制,如分泌胃酸、正常的胃腸運(yùn)動(dòng)、完整的回盲瓣功能、分泌免疫球蛋白以及胰液、膽汁等,其中最重要的防御因素是分泌胃酸和正常的小腸運(yùn)動(dòng)[28].目前大多數(shù)研究認(rèn)為胃腸運(yùn)動(dòng)障礙特別是小腸運(yùn)動(dòng)減慢導(dǎo)致了SIBO的發(fā)生[21,28-30].但也有研究持相反意見(jiàn),如Suri[31]認(rèn)為是SIBO產(chǎn)生的甲烷誘發(fā)了腸運(yùn)動(dòng)障礙.他和他的同事們對(duì)78名接受乳果糖呼氣試驗(yàn)(lactulose breath test,LBT)和全腸道傳輸閃爍檢查的患者進(jìn)行了回顧性研究分析.比較LBT陽(yáng)性患者與正?；颊叩男∧c轉(zhuǎn)運(yùn)(small bowel transit,SBT)和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)(colonic transit,CT)是否存在差異,同時(shí)對(duì)消化道癥狀進(jìn)行分析時(shí)將SIBO分為2個(gè)亞型:產(chǎn)氫型(H-SIBO)和產(chǎn)甲烷型(M-SIBO).在亞型之間分析時(shí)發(fā)現(xiàn),M-SIBO患者的SBT和CT較H-SIBO患者有明顯延遲,即LBT中甲烷含量高的患者存在腸運(yùn)動(dòng)障礙.既往也有其他報(bào)道證實(shí)甲烷通過(guò)影響小腸的收縮運(yùn)動(dòng)而延緩小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[32,33].

3 腸道菌群與胃腸動(dòng)力相互作用的途徑

雖然已有證據(jù)表明腸道菌群與胃腸動(dòng)力存在緊密的交互作用,但具體機(jī)制尚未明確.目前研究認(rèn)為腸道菌群可能通過(guò)改變腸神經(jīng)系統(tǒng)(腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)、腸屏障(腸嗜鉻細(xì)胞)、腸免疫(腸肌層巨噬細(xì)胞)功能來(lái)影響胃腸動(dòng)力.

3.1 腸道菌群通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)改變胃腸動(dòng)力 以新生GF小鼠為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能直接參與調(diào)控胚胎出生后的腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[34,35],而腸道菌群可能是通過(guò)改變腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元數(shù)量及不同類(lèi)型神經(jīng)元的比例調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)[8].Hung等[36]的兩項(xiàng)研究雖然都是采用萬(wàn)古霉素干預(yù)小鼠,實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻截然相反.他先用萬(wàn)古霉素干預(yù)新生GF小鼠,發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)元密度降低,膽堿能鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)元增加,氮能神經(jīng)元減少,結(jié)腸收縮的頻率增快.而后當(dāng)其采用萬(wàn)古霉素干預(yù)6周齡小鼠,發(fā)現(xiàn)干預(yù)后小鼠腸道菌群的豐度及組成與正常小鼠有顯著差異,與預(yù)期一致.但小鼠肌間膽堿能神經(jīng)元減少,結(jié)腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)減慢,腸道動(dòng)力下降.值得注意的是,實(shí)驗(yàn)還檢測(cè)了粘膜5-羥色胺(5-HT)的含量,發(fā)現(xiàn)其含量未發(fā)生改變[37].作者認(rèn)為可能是由于萬(wàn)古霉素對(duì)不同年齡階段的小鼠誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)有差異,進(jìn)而導(dǎo)致小鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的改變不同[37].因?yàn)樘幱诓煌L(zhǎng)階段的小鼠,腸道菌群的種類(lèi)及相對(duì)豐度差異較大,如胚胎時(shí)期受到母體的腸道菌群影響居多,而青少年時(shí)期自身腸道菌群已逐漸形成,但具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究.

早期研究認(rèn)為腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glia cells,EGCs)只是對(duì)腸神經(jīng)元起機(jī)械支持作用,但越來(lái)越多證據(jù)發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)及屏障功能方面發(fā)揮重要作用[38-40].粘膜EGCs在發(fā)育中會(huì)逐漸形成一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),而這個(gè)結(jié)構(gòu)的形成與腸道菌群的成熟時(shí)間是一致的[41].GF小鼠EGCs的數(shù)量減少及其形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單,但當(dāng)植入無(wú)特定病原體的微生物群4周后,小鼠EGCs數(shù)量增多且網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性增加[41].Beraldi等[42]發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的結(jié)腸肌間神經(jīng)元和EGCs數(shù)量減少,從而導(dǎo)致結(jié)腸傳輸延遲,在飲食中加入菊粉后小鼠腸道菌群里有益菌的比例增加,結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙有所改善,但是肌間神經(jīng)元與EGCs的數(shù)量并沒(méi)有增多.

3.2 腸道菌群通過(guò)影響腸屏障改變胃腸動(dòng)力 腸上皮細(xì)胞是腸道粘膜屏障的主要組成部分.腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells,EECs)雖然僅占腸上皮細(xì)胞的1%,但具有分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)并與腸神經(jīng)元之間進(jìn)行信號(hào)傳遞的功能,這對(duì)維持腸道正常功能是不可或缺的[43,44].研究認(rèn)為,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)影響EECs分泌胃腸激素,向腸神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)[44],進(jìn)而調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng).5-HT是具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)作用的神經(jīng)遞質(zhì)[45],主要是由一種特殊的EECs,即腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells,ECs)分泌.腸道細(xì)菌可直接影響5-HT的代謝從而影響胃腸動(dòng)力.Yano等[46]發(fā)現(xiàn)GF小鼠結(jié)腸和血液中5-HT含量減少,并伴有胃腸運(yùn)動(dòng)障礙,用芽孢形成菌(一種腸內(nèi)原生菌)定植GF小鼠后其結(jié)腸和血液中5-HT含量增加,小鼠的胃腸動(dòng)力得以恢復(fù).色氨酸羥化酶-1(tryptophan hydroxylase,TPH1)是5-HT合成的關(guān)鍵限速酶,益生菌大腸桿菌尼氏1917能通過(guò)調(diào)節(jié)TPH1來(lái)增加5-HT的合成[47].Wikoff等[48]發(fā)現(xiàn)無(wú)特定病原體微生物群定植的小鼠血清5-HT的濃度是GF小鼠的2.8倍,但作者認(rèn)為如此顯著的差別不僅僅在于腸道細(xì)菌介導(dǎo)的直接作用,還可能有細(xì)菌代謝產(chǎn)物的疊加效應(yīng).腸道菌群還可通過(guò)其代謝產(chǎn)物作用于腸粘膜從而間接影響胃腸動(dòng)力.短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物之一,SCFAs可增加小鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng),這與其刺激腸粘膜釋放5-HT有關(guān)[49].SCFAs還可以誘導(dǎo)人EC細(xì)胞模型中的TPH1表達(dá)并呈濃度依賴性[50].Vincent等[51]通過(guò)給TPH1 KO小鼠注射SCFAs混合物(乙酸、丁酸、丙酸)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸的蠕動(dòng)增加,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丁酸可通過(guò)激活粘膜5-HT信號(hào)傳遞進(jìn)而促進(jìn)腸運(yùn)動(dòng),丙酸則抑制腸蠕動(dòng).

3.3 腸道菌群通過(guò)影響腸道免疫功能改變胃腸動(dòng)力 腸道菌群可激活包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的粘膜免疫細(xì)胞,而粘膜免疫細(xì)胞又能反作用于腸道菌群[52].肌層巨噬細(xì)胞(muscularis macrophages,MMs)是指分布在腸道肌層的巨噬細(xì)胞,其與肌間神經(jīng)元、EGCs、平滑肌細(xì)胞、ICC緊鄰相連[53-55].在健康人胃腸道中,MMs是被ICC圍繞住的,提示它們?cè)诰S持ICC網(wǎng)絡(luò)的完整性中起一定作用,也對(duì)維持腸道運(yùn)動(dòng)發(fā)揮重要作用[56].MMs主要是通過(guò)分泌骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP2)激活腸神經(jīng)元上BMP2相關(guān)受體,影響神經(jīng)元活性,從而影響腸動(dòng)力[54].研究認(rèn)為腸道菌群與MMs能夠相互作用,進(jìn)而影響胃腸動(dòng)力,其中BMP2可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用[52].在一項(xiàng)術(shù)后腸梗阻的研究中發(fā)現(xiàn),來(lái)源于樹(shù)突狀細(xì)胞的IL-12能激活MMs誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá),其產(chǎn)物一氧化氮可直接抑制平滑肌細(xì)胞[57].此外,IL-17A也能誘導(dǎo)MMs表達(dá)iNOS從而降低腸道動(dòng)力[58].腸神經(jīng)元分泌的巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子CSF1是MMs維持正常功能所必須的[53].Muller等[59]發(fā)現(xiàn)抗生素治療后小鼠出現(xiàn)胃腸運(yùn)動(dòng)障礙,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠MMs數(shù)量減少以及BMP2、CSF-1表達(dá)降低,這提示抗生素治療后小鼠腸道菌群紊亂對(duì)MMs有一定影響,經(jīng)增加CSF1的含量或直接糞菌移植后,可糾正部分胃腸動(dòng)力障礙.

4 結(jié)論

綜上所述,腸道菌群與胃腸動(dòng)力在生理及病理上相互關(guān)聯(lián),相互影響.本文從細(xì)胞角度入手,分別從腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸屏障及腸道免疫三方面探討了腸道菌群與胃腸動(dòng)力之間相互作用的可能機(jī)制.但由于胃腸動(dòng)力的調(diào)控本身是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,因此筆者根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的情況,嘗試從三個(gè)主要方面闡釋其可能機(jī)制.因?yàn)槲改c動(dòng)力不同調(diào)控因素間存在交互作用,故腸道菌群與胃腸動(dòng)力之間相互作用的機(jī)制也存在交叉作用,如本文提到的5-HT和MMs影響胃腸動(dòng)力的最后環(huán)節(jié)都是通過(guò)向腸神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的.腸道菌群是個(gè)巨大的微生態(tài)系統(tǒng),雖然我們對(duì)它的了解逐漸增多,但是還有很多未解之謎.例如腸道菌群與胃腸道其他細(xì)胞有無(wú)關(guān)聯(lián)性或因果關(guān)系、菌群紊亂的核心菌株如何確定等等,這都需要進(jìn)一步研究證實(shí).隨著近年來(lái)對(duì)腸道菌群深入研究,人們對(duì)希波克拉底關(guān)于“所有疾病都始于腸道”的說(shuō)法賦予了新的意義.