炎癥性腸病患者骨質流失的機制和治療前景*

冉 艷 米 琛 厲英超#

西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內科1(710061) 陜西省人民醫(yī)院消化內二科2

炎癥性腸病(IBD)是一類慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩病(CD)以及未定型結腸炎3種分型。遺傳、環(huán)境、免疫以及腸道菌群是IBD的共同致病因素，在這些因素的誘導下，腸道免疫反應啟動，炎性介質進入腸黏膜并誘發(fā)機體異常免疫應答，進而引起腸道慢性炎癥發(fā)生[1-2]。近年來，隨著工業(yè)化和全球化進程，IBD的流行病學特征已發(fā)生了諸多改變，IBD在中國等許多發(fā)展中國家的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，已成為一種全球性疾病[3-4]。IBD不僅可累及消化道，亦可影響骨關節(jié)、眼、皮膚、肝臟等腸外器官或組織，引起脊柱關節(jié)病、骨質流失、原發(fā)性硬化性膽管炎等多種腸外表現或腸外并發(fā)癥，因此IBD已逐漸被認為是一種全身性疾病[5-6]。骨質流失是IBD的一種常見腸外并發(fā)癥，但目前這一特定人群的骨質流失問題未獲得足夠重視，且缺乏足夠的研究為IBD患者骨質流失的機制和治療提供有力的證據支持。因此，研究IBD患者骨質流失的相關問題，不僅有助于闡明IBD患者骨質流失的致病機制，亦對其針對性治療具有非常重要的指導意義，最終達到減少并發(fā)癥、提高患者生活質量的目的。本文就IBD患者骨質流失的機制和治療前景作一綜述。

一、骨質流失與IBD的密切關系

骨質流失是IBD患者常見卻易被忽視的腸外并發(fā)癥，在IBD患者中的發(fā)生率可高達20%～50%[5]。IBD患者發(fā)生骨量減少、骨質疏松以及骨折的風險均較健康人群增加，可能與患者年齡、性別、病程、病變范圍、病情嚴重程度、疾病活動性、鈣和維生素D缺乏、腸道菌群失調、內分泌激素以及藥物影響等多種因素密切相關[7-8]。

雙能X線吸收測定法是診斷骨質疏松的常用方法，骨密度T值≥-1.0為骨量正常、-2.5～-1.0為骨量減少、≤-2.5為骨質疏松，骨量減少和骨質疏松統(tǒng)稱為骨質流失[9]。根據病因，骨質疏松可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，包括IBD在內的許多胃腸道慢性疾病是引起繼發(fā)性骨質疏松的常見病因之一[10]。當患者的臨床表現、內鏡下特點以及組織病理學均符合IBD診斷標準[11]，同時符合骨量減少或骨質疏松診斷標準[9]，即可認為該患者為IBD合并骨質流失。

骨質疏松是一種“靜悄悄的疾病”，僅少數患者表現為腰背和全身疼痛、關節(jié)變形或活動受限。但骨質疏松常給患者帶來十分嚴重的危害，嚴重骨質疏松患者的骨折風險顯著增加，骨折會進一步引起感染、墜積性肺炎、褥瘡、栓塞等多種并發(fā)癥，不僅導致患者的生活質量嚴重下降，亦使家庭和社會的經濟壓力和醫(yī)療負擔明顯增加[12]。因此，正確認識并早期識別IBD患者骨質流失對減少并發(fā)癥、改善預后具有非常重要的意義。

二、IBD患者骨質流失的機制

IBD、類風濕性關節(jié)炎等諸多慢性炎癥性疾病均與骨質流失有關[10]。有研究[13-14]指出，鈣和維生素D缺乏、免疫炎癥、腸道菌群失調、內分泌激素和藥物影響是IBD患者發(fā)生骨質流失的重要危險因素。此外，糖皮質激素作為有效治療中重度IBD的常用藥物，骨質流失是其常見的藥物不良反應之一[8]。

1. 鈣和維生素D缺乏：鈣和維生素D缺乏是骨質流失的獨立危險因素，補充鈣和維生素D對防止骨質流失和降低骨折風險均具有重要作用。鈣是骨骼中的主要礦物質，維生素D可通過促進腸黏膜對鈣磷的吸收，促進成骨細胞增殖等途徑參與骨代謝，因此保證充足的鈣和維生素D攝入對維持正常骨量非常重要。由于IBD的疾病特點，營養(yǎng)物質攝入不足、吸收障礙以及丟失過多通常在IBD 患者中同時存在，共同引起鈣和維生素D等營養(yǎng)物質缺乏，因此被認為是IBD患者出現骨質流失的原因之一[15]。

IBD患者鈣和維生素D缺乏的原因主要包括以下3個方面：①攝入不足：由于進食不當常會引起IBD患者腹痛、腹瀉等癥狀的加重，因此患者通常會限制飲食(如牛羊奶、牛羊肉等)，而長期限制飲食將無法滿足人體對鈣和維生素D等營養(yǎng)物質的生理需求；②吸收障礙：由于長期慢性炎癥、繼發(fā)性腸道感染、腸道菌群失調、腸切除手術等原因，導致IBD患者腸黏膜上皮吸收和利用營養(yǎng)物質的能力降低、有效吸收面積減少，引起患者對鈣和維生素D的吸收減少[16]；③丟失過多：IBD患者存在遷延不愈、反復發(fā)作的慢性腹瀉，且在慢性炎癥或合并感染時機體的分解代謝增加，導致多種營養(yǎng)物質通過腸道丟失和消耗明顯增加[15]。攝入不足、吸收障礙以及丟失過多共同導致IBD患者鈣和維生素D缺乏，使骨形成少于骨吸收，骨代謝平衡被打破，最終出現骨質流失。

2. 免疫炎癥：免疫炎癥是引起IBD患者骨質流失的重要原因之一。許多炎性細胞因子在免疫調節(jié)和炎癥過程中具有重要作用，其不僅參與IBD的發(fā)生、發(fā)展，亦可影響骨代謝過程。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)等細胞因子是誘發(fā)IBD患者異常免疫應答的主要炎性因子，兩者可同時參與骨代謝過程，其表達失調是導致骨質流失的重要因素之一[17-18]。

骨保護素/核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)信號通路是調節(jié)骨重塑的重要通路，同時亦是連接免疫反應與骨代謝的橋梁和紐帶。在IBD腸道慢性炎癥過程中，機體免疫應答啟動后，T細胞被激活，活化的T細胞可直接誘導破骨細胞分化，使骨吸收增加[19-20]。此外，在活化T細胞的作用下，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等細胞因子分泌和釋放增加，可直接刺激破骨細胞生成、誘導破骨細胞分化，或間接通過OPG/RANK/RANKL信號通路上調RANKL表達，從而造成骨吸收增加，導致骨代謝失衡，引起骨質流失的發(fā)生[20-23]。有研究[24]發(fā)現，使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤)和抗TNF-α制劑(英夫利西單抗)有利于改善IBD患者的骨密度，且聯合用藥較單藥治療效果更好。此外，患者骨密度的改善并不是上述藥物的直接藥理作用，而與用藥后IBD患者的腸道活動性炎癥獲得控制有關。這也從另一個角度證實了免疫炎癥在IBD患者骨質流失中的致病作用，并為免疫抑制劑和抗TNF-α等生物制劑用于改善IBD患者的骨質流失提供了新思路。

3. 腸道菌群失調：腸道菌群是人體重要的微生物刺激來源，可作為“腸-骨軸”的中間橋梁，不僅在IBD的發(fā)病過程中起重要作用，同時亦是骨代謝的重要調節(jié)因子[14]。腸道菌群易受性別、年齡、飲食習慣、藥物(如抗菌藥物)等因素的影響，當腸道菌群的種類或數量發(fā)生一定程度改變時，會出現不同程度的腸道菌群失調，這對IBD和骨質流失均具有重要的致病作用。

腸道菌群是骨代謝過程中重要的“調節(jié)器”，其可通過調節(jié)免疫、產生代謝產物等多種途徑參與骨形成和骨吸收過程[25]。除免疫途徑外，腸道菌群還可通過產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)等代謝產物參與骨代謝過程。SCFAs是膳食纖維在腸道細菌的參與下，在腸道中酵解而產生的乙酸、丙酸、丁酸等脂肪酸類物質，其不僅具有調節(jié)免疫、維持腸黏膜上皮形態(tài)和功能等作用，而且在促進腸道對鈣和維生素D的吸收中亦有著不可忽視的作用[1,14]。有研究[26]表明，給小鼠補充SCFAs后其骨量明顯增加，證實SCFAs可防止骨質流失，推測腸道菌群可能通過SCFAs等代謝產物影響骨代謝。與健康人群相比，IBD患者存在不同程度的腸道菌群失調，主要表現為腸道菌群中有益菌減少、有害菌增加，使腸黏膜免疫平衡受損、SCFAs等代謝產物減少，逐漸導致IBD患者骨質流失的發(fā)生[27]。

4. 內分泌激素和藥物影響：內分泌激素在IBD和骨質流失的病理過程中發(fā)揮重要作用。有研究指出，與骨生長代謝相關的內分泌激素如甲狀旁腺激素、雌激素、維生素D等在IBD患者體內處于紊亂狀態(tài)[28-29]。上述內分泌激素紊亂可能會影響骨代謝中成骨細胞與破骨細胞的平衡，從而導致骨質流失的發(fā)生[22]。胃腸激素亦在IBD骨質流失中發(fā)揮作用，腸降血糖素(incretins)是其中最重要的一種，其由腸道內分泌細胞產生，可調節(jié)成骨和破骨等骨生理過程，被稱為“腸骨激素”[30]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)是肝臟在生長激素刺激下分泌的一種胰島素樣生長因子，可促進成熟成骨細胞表型的表達?；顒悠贗BD患兒血清IGF-1常因肝臟對生長激素不敏感和營養(yǎng)不良而降低。因此，IBD患兒IGF-1的相對缺乏可能會對成骨細胞的分化、功能和骨形成產生負面影響[31]。此外，脂肪因子如瘦素、脂聯素以及抵抗素等內分泌激素的異常表達與IBD的發(fā)生亦存在一定關聯，且可能誘發(fā)IBD患者發(fā)生代謝性骨病[32]。

糖皮質激素是一種臨床常用藥物，具有抑制免疫、抗炎、抗過敏等多種藥理作用[33]。對于重度活動期IBD患者(包括UC和CD患者)，靜脈給予足量糖皮質激素常被用作首選的治療方案[11]。但糖皮質激素是一把“雙刃劍”。長期或大劑量使用糖皮質激素會導致諸多不良反應，包括糖脂代謝紊亂、機會性感染、骨質流失、股骨頭壞死等，其中骨質流失是常見不良反應之一[33]。糖皮質激素可直接作用于成骨細胞和破骨細胞形成，通過抑制成骨細胞活性并促進其凋亡、促進破骨細胞增殖，導致骨形成減少、吸收增加，引起骨質流失的發(fā)生[34]。無論是靜脈使用大劑量激素誘導活動期IBD達到臨床緩解，或是長期口服激素維持緩解治療，IBD患者骨質流失的風險均顯著增加。

三、IBD患者骨質流失的治療前景

根據疾病特點和發(fā)病機制，IBD患者骨質流失的防治措施包括基礎措施和抗骨質疏松藥物(如雙膦酸鹽)[9]。基礎措施包括調整生活方式(如加強營養(yǎng)、保證充足日曬、適當力量鍛煉、戒煙限酒等)、補充鈣和維生素D[35]。特別是維生素D，作為一種防治骨質流失的基礎藥物，對骨骼健康和腸道黏膜免疫均具有重要作用。營養(yǎng)治療作為一種基礎治療措施，對骨質流失和IBD的治療均有重要意義。建議IBD患者攝入富含鈣、低鹽以及優(yōu)質蛋白質的均衡膳食, 在腸道可耐受條件下每日攝入牛奶和肉類[36]。營養(yǎng)治療對兒童和青少年IBD患者尤為重要，我國《炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識(第二版)》指出，全腸內營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)不但可在改善營養(yǎng)狀況的同時減輕CD炎癥反應程度，且可促進兒童和青少年CD患者骨密度增加和身高增長[37]。

IBD相關的骨質流失具有其自身特點，其發(fā)病除與鈣和維生素D缺乏、糖皮質激素的使用等常見因素有關，亦與免疫炎癥和腸道菌群密不可分，免疫炎癥和腸道菌群失調在IBD及其骨質流失的發(fā)病過程中均起有重要的致病作用。因此，以免疫炎癥和腸道菌群為突破口，免疫抑制劑和抗TNF-α制劑、益生菌、糞菌移植等手段有望成為一種兩全其美的治療措施，不僅可有效改善IBD患者的腸道炎癥，對骨質流失亦具有一定療效，可達到緩解腸道炎癥、防治骨質流失的雙重作用。

1． 免疫抑制劑和抗TNF-α制劑：免疫炎癥狀態(tài)下，活化T細胞誘導破骨細胞分化、炎性細胞因子促進破骨細胞生成等多種途徑均可參與骨代謝過程，使骨丟失增加。研究[38]發(fā)現，使用英夫利西單抗維持治療可改善CD患者的骨密度。聯合使用硫唑嘌呤和英夫利西單抗對UC患者骨質流失的治療效果更好，這與使用免疫抑制劑和抗TNF-α制劑后活動性炎癥獲得控制有關[24]。免疫抑制劑和抗TNF-α制劑通過抑制機體免疫反應、阻斷炎癥反應可有效控制IBD患者的腸道炎癥，并使活化T細胞對破骨細胞的誘導和炎性細胞因子對破骨細胞的刺激減少，炎性骨丟失減少，從而有利于防治骨質流失。

2． 益生菌：益生菌是一類能夠改變宿主菌群組成并對宿主有益的活性微生物，常被用于防治各種原因所導致的腸道菌群失調。益生菌在腸道定植后具有抑制有害菌繁殖、調節(jié)腸黏膜免疫功能等作用，可作為IBD的輔助治療措施。此外，益生菌可通過調節(jié)腸腔pH值、調節(jié)免疫、影響成骨細胞和破骨細胞形成、增加腸黏膜對鈣離子的吸收等途徑直接或間接參與骨代謝，發(fā)揮阻止骨質流失的作用[39]。研究[40]表明，給骨質流失小鼠補充鼠李糖乳桿菌等益生菌后，其骨質流失明顯改善，而補充大腸埃希菌等非益生菌后無此效應，表明益生菌可起到防止骨質流失、增加骨量的作用。益生菌在動物模型中的作用表明補充益生菌可能是一種安全有效的防治骨質流失的方法，為益生菌作為骨質流失的潛在防治措施提供了新的思路。

3． 糞菌移植：糞菌移植是一種新型重建腸道菌群的療法，是將健康人群糞便中的功能菌群通過口服膠囊、內鏡下噴灑、灌腸等方式移植至患者腸道內，達到調節(jié)腸道菌群失衡、重建腸道微生態(tài)平衡的目的[41]。研究[41-42]發(fā)現，糞菌移植可有效誘導活動期UC患者達到臨床緩解，并有助于臨床緩解的UC患者進一步達到內鏡和組織學緩解。根據IBD患者骨質流失的致病機制，IBD病情緩解后，腸黏膜炎癥得到控制、鈣和維生素D等營養(yǎng)物質在腸道中的吸收增加、腸道菌群失調改善，在一定程度上有利于預防或改善骨質流失[36]。但亦有研究顯示，對于慢性復發(fā)型、難治性UC患者，糞菌移植僅能改善腸道菌群失調，不能有效誘導患者的臨床緩解[43]。目前有關糞菌移植防治IBD患者骨質流失的有效性、安全性等方面的研究較少，仍缺乏足夠的動物實驗和臨床試驗對該理論進行驗證。因此糞菌移植是否能成為IBD患者骨質流失的有效防治手段仍有待進一步機制探索和臨床試驗證實。

四、結語

綜上所述，IBD患者發(fā)生骨質流失的機制包括鈣和維生素D缺乏、免疫炎癥、腸道菌群失調、內分泌激素和藥物影響等。治療方面除調整生活方式、給予營養(yǎng)治療和抗骨質疏松藥物外，免疫抑制劑、生物制劑、益生菌以及糞菌移植等手段有望成為IBD患者骨質流失的有效治療措施。目前，IBD患者骨質流失的早期識別對消化科醫(yī)師來說是一個巨大挑戰(zhàn)，IBD患者骨質流失的防治任務仍然任重道遠。防治IBD患者骨質流失的核心在于提高醫(yī)患對骨質流失的認識，并做到早期識別、早期診斷。首先，醫(yī)護人員應提高對IBD患者骨質流失的重視，充分認識IBD與骨質流失的密切聯系以及骨質流失帶來的嚴重危害，做到早期篩查、早期識別和早期診治。同時應做好患者教育，幫助患者提高對骨質流失的認識，并對患者的生活方式、用藥等方面進行專業(yè)指導。最后，在IBD患者骨質流失的治療方式上仍需努力探索，以免疫炎癥、腸道菌群等為突破口，探索免疫抑制劑、抗TNF-α制劑、益生菌、糞菌移植等治療手段治療IBD患者骨質流失的有效性和安全性，從而更大程度地減輕患者的身心負擔、改善患者的生活質量。