消化道顆粒細(xì)胞瘤9例臨床分析

吳晨霞 施紅旗 崔海宏 黃 斌 張寶燕* 蘇 杰 姜春婷 邱岳琳

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第903醫(yī)院病理科1(310013) 金華市中心醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)(醫(yī)學(xué)中心)病理科2中國(guó)人民解放軍第305醫(yī)院消化科3 杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院病理科4

背景：顆粒細(xì)胞瘤(GCT)少見，消化道GCT更少見。目的：探討消化道GCT的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及其治療和預(yù)后。方法：收集2017年1月—2021年6月聯(lián)勤保障部隊(duì)第903醫(yī)院和金華市中心醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)(醫(yī)學(xué)中心)收治的9例消化道GCT患者，回顧性分析患者的臨床資料、病理學(xué)特征及其治療方案和預(yù)后。結(jié)果：9例消化道GCT患者中，男女之比為2∶1；發(fā)病年齡為19～60歲，中位年齡52歲；發(fā)生于食管6例，結(jié)直腸2例，肛管1例。內(nèi)鏡示黏膜下隆起或無蒂息肉，腫瘤直徑2～12 mm，中位直徑5 mm。組織病理學(xué)檢查示腫瘤位于黏膜層和(或)黏膜下層，呈實(shí)性團(tuán)片狀或巢狀排列，周邊呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；間質(zhì)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；瘤細(xì)胞呈胖梭形或多邊形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含大量嗜酸性顆粒；核小、核質(zhì)比極低，核分裂象罕見。免疫組化示所有患者均表達(dá)S100和CD68，部分表達(dá)SOX10、CD56、Calretinin和Syn，不表達(dá)CKp、Desmin、SMA、CD117、CD34、Dog1和α-inhibin。食管和結(jié)直腸GCT均行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)，肛管GCT行局部切除術(shù)。所有患者隨訪9～53個(gè)月，均未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。結(jié)論：消化道GCT少見，臨床癥狀無特異性，內(nèi)鏡下多呈黏膜下隆起或無蒂息肉，有特征性病理形態(tài)和免疫表型。病變小且淺表者行EMR或ESD治療，效果好，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。

顆粒細(xì)胞瘤(granular cell tumor, GCT)于1926年由俄國(guó)病理學(xué)家Abrikossoff首先報(bào)道，當(dāng)時(shí)認(rèn)為其來源于肌母細(xì)胞，現(xiàn)多認(rèn)為其源于Schwann細(xì)胞、向神經(jīng)外胚層方向分化的腫瘤。GCT約占軟組織腫瘤的0.5%，好發(fā)于頭頸部如舌、乳腺、近端肢帶區(qū)，病變位置一般較淺表，常位于皮膚、皮下層或黏膜下層。胃腸道、呼吸道GCT少見，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的普及，消化道GCT(不含口腔)檢出率逐漸增加。本研究通過回顧性分析9例消化道GCT的臨床特征，旨在加深對(duì)消化道GCT的認(rèn)識(shí)，從而避免誤診、漏診。

對(duì)象與方法

一、一般資料

收集并整理2017年1月—2021年6月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第903醫(yī)院(6例)和金華市中心醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)(醫(yī)學(xué)中心)(3例)收治的9例消化道GCT患者的臨床資料。所有病例均行常規(guī)組織病理學(xué)和免疫組化檢查，并參照2013版《軟組織與骨腫瘤WHO分類》中GCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由病理科2名高年資主治醫(yī)師以上職稱、病理工作經(jīng)驗(yàn)10年以上的醫(yī)師共同復(fù)習(xí)切片后再次確認(rèn)。

二、方法

采用回顧性描述性研究方法。收集整理9例患者的臨床病理資料，包括患者的性別、年齡、腫瘤部位、大小、臨床癥狀、檢出方式、內(nèi)鏡表現(xiàn)、治療方案、隨訪結(jié)果等信息，并分析其常規(guī)組織學(xué)形態(tài)和免疫表型特征等病理學(xué)資料。

常規(guī)組織病理學(xué)檢查：9例患者組織經(jīng)4%甲醛溶液固定，梯度乙醇脫水、石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。免疫組化法采用MaxVision兩步法。所用一抗CKp、S100、CD68、CD56、Syn、SOX10、Desmin、SMA、 CD34、CD117、Dog1、Calretinin、α-inhibin和二抗以及顯色試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物制劑有限公司。

結(jié) 果

一、病例資料

9例消化道GCT患者中，男性6例，女性3例；年齡19～60歲，中位年齡52歲；發(fā)生于食管6例，結(jié)直腸2例，肛管1例。3例食管GCT(病例1、2、4)因上腹部不適或上腹痛伴反酸、飽脹或燒心等癥狀行胃鏡檢查，1例患者(病例3)因胃癌根治術(shù)后復(fù)查內(nèi)鏡，均發(fā)現(xiàn)食管無蒂息肉；2例患者(病例5、6)體檢行內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)食管黏膜下隆起，臨床診斷食管息肉樣隆起、食管平滑肌瘤、食管黃色瘤、GCT。2例結(jié)直腸GCT均因體檢發(fā)現(xiàn)黏膜下隆起；1例肛管GCT因肛門腫塊脫出伴肛周痛而被發(fā)現(xiàn)，臨床診斷外痔、肛瘺。2例食管GCT(病例1、2)行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)；余4例食管GCT和2例結(jié)直腸GCT均行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)；肛管GCT送檢材料為局部切除標(biāo)本。所有患者隨訪9～53個(gè)月，均未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 9例消化道GCT患者的臨床病理情況

二、病理學(xué)檢查

腫瘤直徑2～12 mm，中位直徑5 mm，切面呈灰白或灰黃色，實(shí)性、質(zhì)地中等，與周圍界限清楚。鏡下腫瘤位于黏膜層和(或)黏膜下層，3例(病例1～3)位于黏膜層、6例(病例4～9)累及黏膜下層(表1、圖1A、1B)。腫瘤呈實(shí)性片狀、束狀，外圍呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，穿插黏膜肌層、延伸入黏膜固有層腺體之間或浸潤(rùn)黏膜下層。瘤細(xì)胞呈卵圓形、胖梭形或多邊形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含大量嗜酸性顆粒，核小、卵圓形，核質(zhì)比很低，核染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，僅高倍鏡下可見針尖大小的核仁(圖1C、1D)。核分裂象未見/罕見。腫瘤間質(zhì)富含薄壁毛細(xì)血管，可見炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，甚或上述細(xì)胞形成聚集灶。免疫組化示瘤細(xì)胞均表達(dá)S100和CD68蛋白(圖1E、1F)，8例表達(dá)SOX10，6例表達(dá)CD56、Calretinin和Syn，Ki-67指數(shù)<2%；CKp、Desmin、SMA、CD117、CD34、Dog1和α-inhibin均陰性(表2)。

表2 9例消化道GCT患者的免疫組化結(jié)果

A：內(nèi)鏡檢查示距門齒40 cm處食管后壁見一3 mm×4 mm的橢圓形隆起，凸向腔內(nèi)；B：與圖A系同一病例，內(nèi)鏡超聲示食管后壁見一3 mm×4 mm的橢圓形隆起，凸向腔內(nèi)；C：瘤組織呈實(shí)性片狀，浸潤(rùn)黏膜固有層(HE染色，×100)；D：瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，嗜酸性顆粒狀，核小，核質(zhì)比低，核仁不明顯(HE染色，×200)；E：腫瘤細(xì)胞S100彌漫(+)(免疫組化染色，×100)；F：腫瘤細(xì)胞CD68(+)(免疫組化染色，×100)

討 論

一般而言，女性GCT更多見，但胃腸道GCT患者中男性略多；消化道GCT任何年齡均可發(fā)病，40～60歲高發(fā)；病變多為單發(fā)，6.2%的病例表現(xiàn)為多發(fā)，偶見伴發(fā)其他疾病[1]。隨著消化內(nèi)鏡檢查的普及，胃腸道GCT個(gè)案報(bào)道屢見不鮮，但大宗數(shù)據(jù)少見。An等[2]對(duì)98例胃腸道GCT患者進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)中位發(fā)病年齡為49歲，男女比例為2.2∶1，腫瘤好發(fā)于食管(75%)，其次為結(jié)直腸(21%)和胃(4%)；中位腫瘤大小為3.7 mm，且食管GCT腫瘤大小明顯小于結(jié)直腸和胃GCT(P<0.001)。本研究收集了9例胃腸道GCT，發(fā)病年齡為19～60歲，中位年齡為52歲；男性多于女性；好發(fā)于食管，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

依據(jù)特征性組織病理學(xué)形態(tài)和免疫表型特點(diǎn)可明確診斷GCT。本研究中，GCT位于黏膜或黏膜下層，呈片狀或巢狀排列，瘤細(xì)胞肥胖，核質(zhì)比極低，胞質(zhì)豐富，含大量嗜酸性顆粒；免疫組化恒定表達(dá)S100和CD68蛋白，不同比例表達(dá)SOX10、CD56、Syn和Calretinin，不表達(dá)CKp、Desmin、SMA、CD117、CD34、Dog1和α-inhibin。需排除或鑒別的疾病包括胃腸道常見的其他軟組織腫瘤如平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、胃腸間質(zhì)瘤等，以及富含嗜酸性胞質(zhì)的腫瘤如橫紋肌瘤、嗜酸性腺瘤等。GCT分子病理學(xué)改變的研究少見。Wei等[3]對(duì)1例惡性GCT患者進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其突變負(fù)荷率較低，存在腫瘤抑制因子BRD7基因的無義突變、酪氨酸激酶受體信號(hào)通路上的GFRA2基因突變，這些突變是否具有診斷意義還需進(jìn)一步研究。

臨床通常以有無轉(zhuǎn)移作為判斷良、惡性GCT的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)考慮腫瘤大小、侵犯周圍組織情況以及復(fù)發(fā)等因素。一組大宗數(shù)據(jù)meta分析顯示2.42%的GCT病例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，說明臨床上惡性GCT較少見。病理學(xué)評(píng)估良、惡性GCT主要有兩種方法，一種是Fanburg-Smith等[5]提出的依據(jù)6條形態(tài)學(xué)指標(biāo)將GCT分為良性、不典型性和惡性，即核多形性、瘤細(xì)胞梭形、泡狀核有大紅核仁、核質(zhì)比增高、壞死、核分裂象>2/10 HPF。不具備上述指標(biāo)或僅局灶有核多形性者為良性；具備1～2條者為不典型性；具備3條或以上者為惡性。另一評(píng)估方法為近年Nasser等[6]提出的兩級(jí)評(píng)估法，依據(jù)腫瘤有無壞死和(或)核分裂象分為良性和惡性潛能未定，該法簡(jiǎn)單且重復(fù)性好。Mobarki等[4]的研究系統(tǒng)性回顧了1 238例GCT病例，按Fanburg-Smith標(biāo)準(zhǔn)，良性、不典型性和惡性GCT比例分別為71.88%、16.77%和10.85%；按Nasser兩級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，良性和惡性潛能未定比例分別為92.77%和7.23%，而臨床上僅30例(2.42%)GCT出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。由此可見，臨床診斷與病理學(xué)診斷結(jié)果并不完全相符，甚至少數(shù)病例病理學(xué)顯示良性而臨床上出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。本組病例腫瘤均<2 cm、內(nèi)鏡超聲示瘤組織限于黏膜層或黏膜下層，周圍淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)腫大；術(shù)后病理檢查未符合Fanburg-Smith或Nasser等提出的判斷腫瘤為惡性或惡性潛能未定的任何標(biāo)準(zhǔn)，故本組病例臨床和病理學(xué)診斷均為良性。

GCT的治療首選腫瘤切除治療。治療前常規(guī)行內(nèi)鏡超聲檢查評(píng)估，如腫瘤限于黏膜層或累及黏膜下層但未廣泛浸潤(rùn)黏膜下層、且腫瘤<2 cm，建議行EMR或ESD治療[8-12]。EMR創(chuàng)面較表淺、術(shù)后出血穿孔概率低，適用于腫瘤較小(<1 cm)且限于黏膜層的病例；ESD切除病變較EMR深且徹底，對(duì)累及黏膜下層的胃腸道GCT也適用。本組2例食管GCT病變小，均為0.2 cm，選擇行EMR治療；6例累及黏膜肌層或黏膜下層的食管和結(jié)直腸GCT腫瘤大小為0.3～1.2 cm，行ESD治療。所有患者隨訪9～53個(gè)月均無復(fù)發(fā)。如內(nèi)鏡超聲下示病變廣泛浸潤(rùn)黏膜下層或累及固有肌層或腫瘤>2 cm者，因EMR或ESD治療伴發(fā)大出血和(或)穿孔的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議行外科手術(shù)完整切除，術(shù)后常規(guī)隨訪監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。惡性GCT極少見，臨床上常有腫瘤生長(zhǎng)迅速、大小>4 cm、侵犯周圍臟器、周圍淋巴結(jié)腫大或遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移等征象[13]。因病例積累少、缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，GCT尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化治療體系，目前普遍建議行腫瘤廣泛切除術(shù)或腫瘤根治術(shù)[14-16]。對(duì)喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)的病例，如放化療效果欠佳也可考慮口服酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼單抗進(jìn)行治療[17-19]。

良性GCT總體預(yù)后好，部分病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)化。復(fù)發(fā)與切緣是否陰性相關(guān)，如切緣陰性，腫瘤復(fù)發(fā)率為2%～8%；如切緣陽性，腫瘤復(fù)發(fā)率約20%[4]。本組病例臨床和術(shù)后病理均示良性GCT，其中1例(病例9)切緣陽性，密切隨訪14個(gè)月，無復(fù)發(fā)；其余病例切緣均陰性，均無復(fù)發(fā)。惡性GCT五年生存率為62.8%，預(yù)后與腫瘤分期、是否行外科手術(shù)切除治療以及性別等因素相關(guān)[20]。

總之，消化道GCT少見，臨床上常無特異性癥狀，多在常規(guī)內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)。內(nèi)鏡下多呈黏膜下隆起或無蒂息肉，內(nèi)鏡超聲可評(píng)估病變性質(zhì)和范圍。確診需行病理學(xué)檢查，特征性形態(tài)學(xué)和免疫表型可進(jìn)行診斷和鑒別診斷。病變小且淺表者行EMR或ESD治療，效果好，但需長(zhǎng)期隨訪。