C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和降鈣素原對急性胰腺炎嚴(yán)重程度的早期評估價(jià)值

朱阿穎 黃則華 孫瑩瑩 胡 宏 曾 悅# 靖大道1,#

南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海一院臨床醫(yī)學(xué)院1(201600) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

背景：急性胰腺炎(AP)是臨床常見急腹癥，重癥AP(SAP)病情進(jìn)展迅速，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭甚至死亡。早期識別重癥患者并及時(shí)采取有效治療措施可改善預(yù)后，降低病死率。目的：探討C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)單項(xiàng)或聯(lián)合檢測在病程早期對AP嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值。方法：回顧性納入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院2018年1月—2020年12月收治的472例AP患者，采集入院48 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并根據(jù)2012年修訂版亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)分為輕癥AP(MAP)組和SAP組[包括中度SAP(MSAP)和SAP]。比較兩組間CRP、IL-6、PCT水平的差異，以ROC曲線分析三項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)或聯(lián)合檢測對SAP的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果：SAP組CRP、IL-6、PCT水平均明顯高于MAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。ROC曲線分析顯示，三項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)、兩兩聯(lián)合和三項(xiàng)聯(lián)合檢測預(yù)測SAP的曲線下面積(AUC)均>0.7，具有一定的診斷準(zhǔn)確性；三項(xiàng)聯(lián)合檢測診斷準(zhǔn)確性最高(AUC=0.826)，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。結(jié)論：CRP、IL-6和PCT檢測可用于AP病情嚴(yán)重程度的早期評估，三項(xiàng)聯(lián)合檢測預(yù)測SAP的總體診斷價(jià)值最優(yōu)。

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是以急性上腹痛和血清淀粉酶、脂肪酶升高為主要特征的胰腺急性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制為胰腺內(nèi)胰酶的異常激活導(dǎo)致自身消化、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤以及胰腺組織水腫和壞死[1]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，AP可分為輕癥AP(mild acute pancreatitis, MAP)、中度重癥AP(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重癥AP(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP患者病情進(jìn)展迅速，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)甚至死亡。近年來，AP發(fā)病率逐年上升，死亡率居高不下[2-3]。早期積極識別重癥患者，及時(shí)給予密切監(jiān)測、加強(qiáng)補(bǔ)液和對癥處理，可改善患者預(yù)后，降低病死率[4]。因此，在病程早期客觀有效地評估病情嚴(yán)重程度對于AP的治療和轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。目前臨床上評估AP嚴(yán)重程度的方法主要包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查和各類臨床評分系統(tǒng)[5-7]，但各種方法均存在目前無法克服的缺點(diǎn)。外周血C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素-6(inter-leukin-6, IL-6)和降鈣素原(procalcitonin, PCT)因具有檢測方便、重復(fù)性好、動(dòng)態(tài)觀察效果良好等優(yōu)點(diǎn)而在臨床上廣泛應(yīng)用，但關(guān)于其對SAP預(yù)測價(jià)值的研究在方法學(xué)和結(jié)果方面存在較大的異質(zhì)性，如指標(biāo)采集時(shí)間不統(tǒng)一、得出的cut-off值不一致等[7-10]。本研究擬進(jìn)一步探討CRP、IL-6和PCT三項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)或聯(lián)合檢測在病程早期對AP嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值，以期為AP的臨床診療提供支持。

對象與方法

一、一般資料

收集2018年1月—2020年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的AP患者的病史資料。入組患者符合2019年《中國急性胰腺炎診治指南》中的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。具備以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)可診斷為AP：①與AP相符合的腹痛，表現(xiàn)為急性發(fā)作的上腹部疼痛，可放射至背部；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平高于正常上限3倍及以上；③腹部影像學(xué)檢查(增強(qiáng)CT/MRI)符合典型AP影像學(xué)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性胰腺炎；②入院時(shí)腹痛時(shí)間超過48 h；③合并惡性腫瘤以及慢性肝、腎、心功能衰竭等對預(yù)后有嚴(yán)重影響的疾病。

二、方法

本研究采用回顧性研究方法。根據(jù)2012年國際胰腺病學(xué)會(huì)發(fā)布的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)修訂版[11]，入組患者按病情嚴(yán)重程度歸入MAP、MSAP和SAP組。由于MSAP可伴有一過性器官衰竭，易進(jìn)展為SAP，故將MSAP與SAP合并為SAP組進(jìn)行分析。

采集入組患者的性別、年齡、住院時(shí)長、入院48 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(CRP、IL-6、PCT等)以及病因、疾病轉(zhuǎn)歸等臨床信息。CRP和PCT的檢測采用電化學(xué)法，IL-6的檢測采用乳膠增強(qiáng)免疫散射比濁法。研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)并獲得知情同意豁免。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料(性別、病因)以例數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料先行正態(tài)性檢驗(yàn)，年齡、住院天數(shù)、CRP、IL-6、PCT水平經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，以M(P25,P75)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以受試者工作特征(ROC)曲線分析CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)或聯(lián)合檢測評估AP病情嚴(yán)重程度的效能；對于兩兩或三項(xiàng)聯(lián)合檢測，先以二元Logistic 回歸分析計(jì)算預(yù)測概率，再繪制ROC曲線。ROC曲線下面積(AUC)為0.5～0.7表明診斷準(zhǔn)確性較低，AUC為0.7～0.9表明有一定的診斷準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上表明診斷準(zhǔn)確性較高。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共472例AP患者納入研究，其中男性303例，女性169例，年齡17～94歲，中位年齡47歲。病因分類包括膽源性、高脂血癥性、酒精性和其他類型(特發(fā)性、自身免疫性、藥物性和胰管狹窄)。MAP組250例， SAP組222例(其中MSAP 60例，SAP 162例)，兩組間性別構(gòu)成、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，住院天數(shù)和病因構(gòu)成則存在顯著差異(P均<0.05)，SAP組住院時(shí)間更長，高脂血癥在病因構(gòu)成中占比更高(表1)。

表1 MAP組與SAP組一般資料比較

二、MAP組與SAP組CRP、IL-6、PCT水平比較

分析兩組患者入院48 h內(nèi)CRP、IL-6 和PCT水平，結(jié)果顯示SAP組3項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于MAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05；表2)。

表2 MAP組與SAP組CRP、IL-6、PCT水平比較[M(P25, P75)]

三、CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)或聯(lián)合檢測對SAP的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果見圖1、圖2和表3。CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)檢測預(yù)測SAP的cut-off值分別為97.4 mg/L、26.9 pg/mL和0.28 ng/mL；CRP、IL-6、PCT、CRP+IL-6、CRP+PCT、IL-6+PCT、CRP+IL-6+PCT的AUC值均在0.7以上，分別為0.721、0.801、0.773、0.815、0.727、0.805和0.826，表明單項(xiàng)檢測、兩兩聯(lián)合和三項(xiàng)聯(lián)合檢測均有一定的診斷準(zhǔn)確性，以三項(xiàng)聯(lián)合檢測準(zhǔn)確性最高，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%；IL-6單項(xiàng)和IL-6+PCT敏感性相對較高，分別為88.6%和87.6%；CRP+PCT特異性最佳，為83.0%。

A：CRP；B：IL-6；C：PCT；D：CRP+IL-6；E：CRP+PCT；F：IL-6+PCT

圖2 CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)或聯(lián)合檢測預(yù)測SAP的合并ROC曲線

表3 CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)或聯(lián)合檢測預(yù)測SAP診斷效能比較

討 論

AP為臨床常見急腹癥，MAP病情具有自限性，入院后經(jīng)禁食、補(bǔ)液、抑制胰酶分泌等對癥支持治療后約1周可恢復(fù)。SAP病情進(jìn)展迅速，存在局部或全身并發(fā)癥，并伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭，住院時(shí)間長，預(yù)后差，給患者造成重大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在AP病程早期盡早識別SAP具有重要臨床意義。如何快速、有效地識別SAP是AP臨床處理中一個(gè)長期存在的難題。我國AP診治指南推薦的AP病情評估方法包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(CRP、尿素氮、血細(xì)胞比容、肌酐、血鈣、PCT等)、影像學(xué)檢查(CT、MRCP、內(nèi)鏡超聲等)以及各類臨床評分系統(tǒng)(Ranson、APACHE-Ⅱ、BISAP、SIRS評分等)[3,5-12]，但不同評估方法各有其局限性，如單一實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)難以全面反映病情、影像學(xué)檢查費(fèi)用較高、臨床評分系統(tǒng)包含的評估指標(biāo)過多、獲取全部指標(biāo)需時(shí)較長且計(jì)算復(fù)雜等。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及相關(guān)影像學(xué)和臨床評分綜合判斷患者的病情嚴(yán)重程度。

CRP是一種急性期非特異性炎癥反應(yīng)物，系由巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子刺激肝細(xì)胞合成。機(jī)體存在感染或組織損傷時(shí)CRP可升高，并于24～48 h內(nèi)達(dá)到峰值，因此常被作為臨床評估炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[13]。既往大量研究證實(shí)，CRP是AP病情嚴(yán)重程度的預(yù)測因子，且入院后48 h CRP檢測的預(yù)測效能明顯優(yōu)于其他時(shí)間點(diǎn)(入院時(shí)以及入院后24 h和72 h)[14-15]。AP患者入院后如CRP水平持續(xù)升高或下降不明顯，則可疑存在重癥感染或胰腺壞死，這一觀點(diǎn)目前已被廣泛認(rèn)可，入院后48 h CRP在170～190 mg/L以上可用于預(yù)測SAP、胰腺壞死甚至院內(nèi)死亡[14-15]。Fujiwara等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在AP診斷早期(72 h內(nèi))持續(xù)監(jiān)測CRP水平對預(yù)測包裹性壞死的發(fā)生具有重要價(jià)值，可用于指導(dǎo)臨床治療，從而改善患者預(yù)后。本研究中MAP組與SAP組間入院48 h內(nèi)CRP水平存在顯著差異(中位值28.3 mg/L對121.7 mg/L，P<0.001)。ROC曲線分析顯示，CRP預(yù)測SAP的AUC為0.721，cut-off值為97.4 mg/L，相應(yīng)敏感性和特異性分別為65.7%和73.6%，敏感性較低考慮可能與本研究將MSAP與SAP合并進(jìn)行分析有關(guān)。這也證明了單一CRP檢測對于判斷AP病情嚴(yán)重程度是不夠全面的。

IL-6同為急性期反應(yīng)的重要炎癥介質(zhì)，可由巨噬細(xì)胞在組織損傷時(shí)釋放，并刺激肝細(xì)胞合成CRP，是評估機(jī)體感染嚴(yán)重程度和預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)[10,17]。在AP患者中，高水平的IL-6可促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重胰腺組織損害，是預(yù)測AP病情嚴(yán)重程度的可靠早期標(biāo)志物之一。Rao等[10]的研究納入40例AP患者，評估了血清IL-6、IL-8、IL-10和CRP對病情進(jìn)展的預(yù)測價(jià)值，分析顯示起病后48 h內(nèi)IL-6≥28.90 pg/mL是預(yù)測病情進(jìn)展至SAP的最佳指標(biāo)，相應(yīng)敏感性和特異性分別為62.86%和80%。本研究中IL-6單項(xiàng)檢測預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP和PCT(AUC: 0.801對0.721和0.773)，cut-off值為26.9 pg/mL，相應(yīng)敏感性和特異性分別為88.6%和58.5%，敏感性在三項(xiàng)指標(biāo)中亦為最高。

PCT為降鈣素的前體，主要由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞合成、分泌，也可來源于肝、脾、腎、肺、小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。正常人血清中PCT含量極低(<0.05 ng/mL)，而在病理狀態(tài)下，各組織器官幾乎均能分泌PCT。PCT水平與細(xì)菌感染和膿毒癥相關(guān)，其區(qū)分細(xì)菌感染與非感染性炎癥的敏感性和特異性分別為88%和81%，明顯優(yōu)于CRP的75%和67%，區(qū)分細(xì)菌感染與病毒感染的敏感性亦優(yōu)于CRP(92%對86%)[18]。研究發(fā)現(xiàn)在AP患者中，PCT監(jiān)測可在疾病早期可靠評估胰腺感染和總體預(yù)后，其敏感性明顯優(yōu)于CRP[19]；入院時(shí)PCT水平是AP并發(fā)癥發(fā)生的重要預(yù)測因素[20]。Kumar等[21]納入125例AP患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清PCT預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確性優(yōu)于CT嚴(yán)重度指數(shù)、Ranson評分和CRP(AUC: 0.887對0.841、0.796和0.717)，cut-off值為0.9 ng/mL，相應(yīng)敏感性和特異性分別為92.6%和80.3%。本研究分析發(fā)現(xiàn)，對于SAP，PCT的總體診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP(AUC: 0.773對0.721)，cut-off值為0.28 ng/mL，敏感性亦略優(yōu)于CRP(74.3%對65.7%)。

鑒于CRP、IL-6、PCT單項(xiàng)檢測的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均有限，本研究進(jìn)一步分析了三項(xiàng)指標(biāo)兩兩聯(lián)合和三項(xiàng)聯(lián)合檢測對SAP的預(yù)測效能。ROC曲線分析顯示，IL-6與CRP或PCT聯(lián)合的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于單項(xiàng)檢測，CRP與PCT聯(lián)合的診斷準(zhǔn)確性則未見明顯提高，三項(xiàng)聯(lián)合檢測可將AUC進(jìn)一步提高至0.826，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。既往研究中，IL-6、PCT與肝素結(jié)合蛋白三項(xiàng)聯(lián)合檢測亦較單項(xiàng)和兩兩聯(lián)合檢測顯示出更高的預(yù)測SAP發(fā)生的價(jià)值[22]，表明多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測能更全面地反映AP病情嚴(yán)重程度，因此應(yīng)積極開展多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對SAP早期評估價(jià)值的臨床研究。

綜上所述，CRP、IL-6和PCT檢測可用于AP病情嚴(yán)重程度的早期評估，IL-6單項(xiàng)檢測預(yù)測SAP敏感性最高，為88.6%；CRP與PCT聯(lián)合檢測特異性最佳，為83.0%；三項(xiàng)聯(lián)合檢測總體診斷價(jià)值最優(yōu)，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。本研究的局限性主要在于采用回顧性研究設(shè)計(jì)、樣本量相對較小，且未將CRP、IL-6、PCT聯(lián)合檢測與常用臨床和影像學(xué)評分系統(tǒng)以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組合進(jìn)行比較。未來擬開展更大規(guī)模的前瞻性研究，并納入其他AP病情評估體系，以進(jìn)一步確認(rèn)CRP、IL-6、PCT聯(lián)合檢測的診斷效能。