胰島素抵抗影響多囊卵巢綜合征發(fā)病及機制的研究進展

吳亞妹，馬寧，黃茲寶，張璐，張勇，張小坡，盧偉英*

(1.海南省婦女兒童醫(yī)學中心，?？?570206；2.海南醫(yī)學院藥學院，?？?571199)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見的一種內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為6%～10%[1]。PCOS的臨床表現(xiàn)具有多樣性和異質(zhì)性，是以高雄激素血癥、排卵障礙、胰島素抵抗(IR)為主要特征的內(nèi)分泌及代謝紊亂綜合征[2-3]。PCOS的診斷標準為：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥的生化表現(xiàn)；(3)卵巢多囊性改變，包括一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2 mm～9 mm的卵泡≥12個，卵巢體積≥10 ml，具備以上3條中的2條且無其他高雄激素病因，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、可以分泌雄激素的腫瘤，即可確診為PCOS[4]。

PCOS是導(dǎo)致排卵障礙性不孕的最常見原因，80%排卵障礙性不孕是由PCOS引起的，而且約90%PCOS患者不孕[5]。目前，尚不清楚PCOS的確切發(fā)病機制。存在IR的PCOS患者占比高達50%～70%[6]。1980年，Burghen等[7]首次提出IR參與PCOS發(fā)生的病理過程。患者表現(xiàn)出IR時常伴有高胰島素血癥，與此同時，IR還會引起機體代謝異常，使高血脂、高血糖、高血壓、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病等慢性代謝性疾病的患病風險顯著增加[8]。在生殖方面，PCOS伴IR患者的排卵障礙、無排卵和流產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高，受孕率顯著降低，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等并發(fā)癥發(fā)生風險顯著增高[9]。因此，本文對胰島素相關(guān)信號傳導(dǎo)通路對IR的發(fā)生機制、其對PCOS患者的影響以及PCOS合并IR的治療方案進行綜述。

一、PCOS患者IR的發(fā)生機制

PCOS發(fā)生發(fā)展的影響因素很多，其中IR、下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)及卵巢分泌異常等與PCOS的發(fā)病密切相關(guān)。胰島素通過刺激外周組織靶細胞，如脂肪細胞、骨骼肌細胞和心肌細胞等攝取葡萄糖，及抑制肝臟進行糖異生來調(diào)節(jié)機體中葡萄糖的動態(tài)平衡[10]。IR是指外周組織對胰島素敏感性下降，導(dǎo)致外周組織對葡萄糖的利用障礙。為調(diào)節(jié)機體血糖水平，機體會代償性分泌胰島素，導(dǎo)致血液胰島素水平過高，即高胰島素血癥。

胰島素主要通過胰島素受體發(fā)揮作用。胰島素水平升高可以引起胰島素受體發(fā)生構(gòu)象變化，激活酪氨酸酶，使受體中的酪氨酸磷酸化，產(chǎn)生兩條胰島素相關(guān)信號傳導(dǎo)通路。一條是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT)通路[11]，當PI3K被激活，引起4，5-二磷酸磷脂酰肌醇和膜磷脂磷酸化，從而激活3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶，將細胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運子(GLUT)，主要是GLUT4通過轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)移至細胞膜，與細胞膜融合，發(fā)揮跨膜轉(zhuǎn)運葡萄糖的作用[12-13]，從而影響機體的糖代謝；另一條是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，包括絲氨酸/蘇氨酸、蛋白激酶(Raf)、MAPK和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)-1或ERK-2，通過激活MAPK，進一步磷酸化胰島素受體底物(IRS)，磷酸化后的IRS作用于ERK，從而促進細胞有絲分裂、增殖及分化[14]。

在細胞水平，胰島素信號通過胰島素受體向下傳導(dǎo)，并作用于胰島素的終末底物，此過程包括細胞代謝的多個方面，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都會引發(fā)IR。因此，IR可以分為受體前IR、受體IR和受體后IR。受體前和受體IR產(chǎn)生機制是基因突變引起的胰島素結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、胰島素受體數(shù)目變少和親和力降低等。受體后IR則指胰島素與相應(yīng)受體作用后，在信號向細胞內(nèi)傳遞過程中出現(xiàn)異常，從而引發(fā)一系列代謝異常。

多數(shù)PCOS患者為受體后IR。Mor等[15]研究顯示，PCOS伴IR患者的胰島素受體酪氨酸磷酸化程度顯著低于PCOS不伴IR患者，這表明PCOS伴IR患者存在自身胰島素受體磷酸化的缺陷。有研究表明，50% PCOS患者皮下脂肪細胞的絲氨酸受體上調(diào)，磷酸化酪氨酸受體下調(diào)，胰島素信號傳導(dǎo)停止，由此可見，絲氨酸受體水平與磷酸化酪氨酸受體水平均與IR密切相關(guān)，參與了IR的產(chǎn)生[16]。PCOS伴IR患者卵巢細胞中的銜接蛋白(Lnk)表達水平顯著高于正?；颊呗殉布毎?，Lnk能夠抑制與胰島素信號通路相關(guān)的關(guān)鍵蛋白激酶PI3K、AKT和MAPK-ERK的活性，降低外周組織對胰島素的敏感性，從而造成IR，引起糖代謝異常[17]。另外，由于PCOS患者肝臟對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致激素敏感的脂肪酶活性降低，血中游離脂肪酸增多，脂肪合成變少，從而激活蛋白激酶C，促進IRS絲氨酸磷酸化，減少酪氨酸磷酸化，從而影響PI3K途徑[18]。因此，在PCOS患者中發(fā)生的IR主要是由胰島素受體后信號傳導(dǎo)過程異常引起的。

二、IR對PCOS患者卵巢功能的影響

PCOS患者常有排卵障礙或無排卵的癥狀。正常人卵泡發(fā)育都要經(jīng)過募集、選擇、優(yōu)勢化、排卵等一系列過程。在這一過程中，生理濃度的胰島素水平可促進顆粒細胞增殖，而顆粒細胞的葡萄糖代謝可以為卵母細胞的發(fā)育提供能量，從而調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育。另外，胰島素信號通路會影響卵巢生理功能、卵母細胞的發(fā)育質(zhì)量及排卵過程[19]。超生理劑量的胰島素會導(dǎo)致PCOS患者類固醇水平異常、顆粒細胞分化雜亂，最終導(dǎo)致卵泡生長停滯[20]。Belani等[21]研究顯示，PCOS伴IR患者的顆粒細胞中類固醇激素合成的一些關(guān)鍵酶，如類固醇生成快速調(diào)節(jié)因子(StAR)、17α羥化酶和17，20-裂解酶(CYP17)、17β羥化酶(17β-HSD)等表達顯著下調(diào)，雌激素和孕激素水平降低，卵泡發(fā)育障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)體外添加胰島素，形成的高胰島素水平環(huán)境會使卵巢顆粒細胞的芳香化酶活性下降、FSH受體表達減少，雌激素生成減少，導(dǎo)致顆粒細胞對于FSH敏感性下降，造成卵泡發(fā)育障礙[22]。高水平的胰島素與卵泡膜細胞表面的胰島素受體相結(jié)合，促進雄激素分泌，雄激素直接作用于卵母細胞，阻礙卵泡的發(fā)育，造成卵泡閉鎖或黃體功能不全。

研究發(fā)現(xiàn)，與正常人及PCOS不伴IR患者相比，PCOS伴IR患者顆粒細胞的胰島素受體(INSR)基因和PI3K表達水平顯著下降[23]。此外，F(xiàn)SH能夠誘導(dǎo)正常人顆粒細胞上的IRS-2表達，促使PI3K/AKT信號通路激活，但不能誘導(dǎo)PCOS患者顆粒細胞上的IRS-2表達，導(dǎo)致PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路活性降低，INSR酪氨酸自身磷酸化水平降低，胰島素調(diào)節(jié)糖代謝的信號變?nèi)?，引發(fā)卵巢局部的代謝紊亂[24]。另外，PCOS患者卵巢局部PI3K-AKT通路被抑制，會使卵母細胞中線粒體酶活性下降，損害顆粒細胞線粒體功能，最終導(dǎo)致卵母細胞質(zhì)量下降[25]。

三、IR對PCOS患者子宮內(nèi)膜的影響

子宮內(nèi)膜作為能量代謝的器官之一，其有介導(dǎo)胰島素傳導(dǎo)的作用[26]。PCOS患者內(nèi)分泌代謝異常，可能會影響子宮內(nèi)膜的功能和微環(huán)境，增加子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥的風險[27]。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，受激素水平和細胞因子等的影響。正常生理條件下，葡萄糖水平對胚胎植入前子宮內(nèi)膜能量代謝的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，尤其是對子宮內(nèi)膜蛻膜化過程都起著重要的調(diào)節(jié)作用，而子宮內(nèi)膜蛻膜化對穩(wěn)定胚胎的植入及妊娠起到至關(guān)重要作用[28]。因此，葡萄糖利用障礙可阻礙子宮內(nèi)膜蛻膜化。研究表明，IR會引起PCOS患者子宮內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT4)表達降低，導(dǎo)致葡萄糖攝取量降低，子宮內(nèi)膜對葡萄糖的利用減少，使子宮內(nèi)膜蛻膜化過程、胚胎植入及胚胎發(fā)育受到影響[29]。另外，GLUT1在大多數(shù)細胞表面和內(nèi)部都有表達，主要負責細胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取和儲存。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中GLUT1 mRNA的水平高于其他葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，對子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的蛻膜化至關(guān)重要，當PCOS患者IR狀態(tài)得到改善時，子宮內(nèi)膜的GLUT1 mRNA表達上調(diào)，子宮內(nèi)膜的基礎(chǔ)葡萄糖攝取和子宮內(nèi)膜功能也得到改善[30]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)是分布在子宮內(nèi)膜中的一種蛋白質(zhì)，是子宮內(nèi)膜蛻膜化過程的標志分子之一，在胚胎著床期間發(fā)揮重要作用。研究表明，高濃度胰島素可以調(diào)控MAPK通路，下調(diào)IGFBP-1的表達，導(dǎo)致游離的胰島素樣生長因子(IGF)-1升高，抑制子宮內(nèi)膜成熟，從而導(dǎo)致PCOS患者內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜化不良及容受性下降[31]。

PCOS患者常伴有子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。研究顯示，IR可降低性激素結(jié)合球蛋白(SHGB)水平，引起雌激素水平的升高，子宮內(nèi)膜持續(xù)受到雌激素的刺激，出現(xiàn)增生性改變，因此IR是PCOS患者子宮內(nèi)膜增生表現(xiàn)異常中的一個關(guān)鍵因素[32]。胰島素還可通過促進代謝調(diào)控和有絲分裂作用影響子宮內(nèi)膜中胰島素作用的關(guān)鍵蛋白的表達或磷酸化，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜過度增生[33]。研究表明，INSR在子宮內(nèi)膜的表達量與血清胰島素水平呈正相關(guān)，PCOS伴IR及子宮內(nèi)膜癌患者的子宮內(nèi)膜中INSR和其亞型的mRNA表達水平顯著增加，從而引起子宮內(nèi)膜中的增殖細胞顯著增加、分裂間期(S期)細胞的比例提高[34]。

四、IR對PCOS患者糖代謝及以及心血管的影響

受IR的影響，PCOS患者常會出現(xiàn)代謝性疾病和心血管疾病。胰島素與血管內(nèi)皮細胞上的INSR結(jié)合，可以提高內(nèi)皮源性一氧化氮合酶活性，促進血管舒張。胰島素含量增多，引起高胰島素血癥，直接造成血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞肥大，并且與IR協(xié)同作用，促進內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，加劇內(nèi)皮功能障礙，增加心血管疾病的風險[35]。PCOS伴IR患者的胰島β細胞功能受損，使得肝臟糖異生合成的葡萄糖和脂肪組織釋放的脂肪酸增加，引起糖耐量受損；若IR情況加重，β細胞功能會持續(xù)減退甚至衰竭，最終導(dǎo)致糖尿病形成。

五、PCOS伴IR患者的治療

PCOS伴IR患者多選擇調(diào)節(jié)飲食和合理運動的治療方案。限制熱量飲食和體育鍛煉可顯著降低PCOS患者體重，攝入熱量越少，PCOS的改善越顯著。田潤芝[36]以26例肥胖型 PCOS 合并IR患者(其中有6人因在治療期間難以堅持或體重反彈退出實驗組，最后實驗組20人)做為實驗組，進行單純減重，采用嚴格的高蛋白、低血糖指數(shù)食物飲食以及生活方式調(diào)整，對照組為40例肥胖型PCOS合并IR患者，給予二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療，觀察隨訪4個月，發(fā)現(xiàn)實驗組(減重組)患者治療后IR程度、血脂水平、血糖水平均下降，效果顯著優(yōu)于對照組，最終得出結(jié)論生活方式的改變(通過合理的健康指導(dǎo)飲食、運動)比二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療更能減輕體重，在改善IR和血脂代謝方面，均優(yōu)于藥物治療。因此，減輕患者體重、增強運動及調(diào)整生活方式是改善PCOS患者IR的首選治療手段[37]。

胰島素增敏劑主要通過增加外周組織對胰島素的敏感度，減少體內(nèi)胰島素及雄激素水平，改善生殖功能，降低代謝性疾病的發(fā)病風險。目前較常見的胰島素增敏劑有二甲雙胍、吡格列酮等傳統(tǒng)藥物，以及肌醇、N-乙酰半胱氨酸等新型藥物。而二甲雙胍是臨床藥物治療PCOS合并IR最常用的胰島素增敏劑，主要通過降低IRS磷酸化、激活PIK3途徑、抑制糖異生作用，減少糖原生成，或者通過激活MAPK途徑、促進胰島β細胞分泌胰島素，減少葡萄糖和脂肪生成、加速糖酵解，從而改善PCOS患者的IR，降低血中胰島素和雄激素的量，使患者恢復(fù)月經(jīng)周期以及排卵得到改善[38]。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類，可作用于人體過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提升外周組織對胰島素的敏感性，進而改善IR。此外，肌醇是一種新型的胰島素增敏劑，是胰島素第二信使肌醇三磷酸的前體，可增強胰島素功能，減少胰島素分泌。而N-乙酰半胱氨酸主要通過降低PCOS伴IR患者體內(nèi)炎癥因子的水平，改善氧化應(yīng)激損傷，增強胰島素功能，從而提高外周組織對胰島素的敏感性。

近年來，臨床醫(yī)師越來越青睞于用中藥療法治療PCOS患者的IR。黃連素與二甲雙胍相比，治療效果相似，但胃腸道不良反應(yīng)少，在治療PCOS方面已經(jīng)得到廣泛關(guān)注。黃連素與二甲雙胍的作用機制很相似，均可通過激活MAPK提高胰島素敏感性。何淑霞等[39]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以使大鼠空腹胰島素、空腹血糖及胰島素指數(shù)下降，同時降低性激素水平。另外，吳薇[40]根據(jù)IR型PCOS患者多數(shù)存在脾腎虧虛、濁毒內(nèi)阻的中醫(yī)病機特點，運用補腎健脾祛濁法對PCOS患者進行干預(yù)，并以達英-35聯(lián)合二甲雙胍為對照，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)補腎健脾祛濁法可以改善IR型PCOS患者的性激素水平及IR程度，治療效果優(yōu)于單純使用西藥。

綜上所述，IR在PCOS患者卵巢功能、子宮內(nèi)膜及糖脂代謝中起到重要的調(diào)節(jié)作用，是引起育齡女性不孕的重要原因之一。除此之外，PCOS伴IR還有誘發(fā)糖尿病等并發(fā)癥的風險。因此，通過調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)過程，治療PCOS患者的IR是不錯的選擇。目前胰島素增敏劑二甲雙胍作為常用藥物，治療效果理想，但易造成嚴重胃腸道不良反應(yīng)，較多患者不能長期使用。而黃連素胃腸道不良反應(yīng)較少，效果顯著。但長期服用是否存在潛在風險，仍待進一步的研究。通過改善IR治療PCOS的新型藥物研發(fā)是亟待研究的方向。