藜蘆屬植物化學成分和藥理作用的研究進展

成孟華，饒高雄

云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500

百合科（Liliaceae）藜蘆屬VeratrumL.植物廣泛分布于北溫帶地區(qū)，《中國植物志》記載我國有13種1變種[1]。此后，陳世忠等[2]于1991年報道發(fā)現(xiàn)南川藜蘆V.nanchuanS.Z.Chen et G.J.Xu和貢山藜蘆V.gongshanenseS.Z.Chen et G.J.Xu 2個新種。藜蘆屬植物以其生物活性顯著而受到研究關注。藜蘆屬植物在我國多作為中草藥使用，《神農本草經》記載藜蘆“主蠱毒，咳逆，泄痢，腸澼，頭瘍，疥瘙。惡瘡，殺諸蟲毒，去死肌”[3]；披麻草是云南白藥的組方藥物[4]。現(xiàn)代研究表明藜蘆屬植物成分具有降血壓、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用。本文對近年來藜蘆屬植物化學成分和藥理作用的研究進展進行綜述，以期為該屬植物的研究和開發(fā)利用提供參考。

1 化學成分

從藜蘆屬植物中分離得到的次生代謝產物有349個，主要是甾體生物堿類、茋類和黃酮類成分，這3類成分是藜蘆屬植物中化合物數(shù)量最多、總含量最高的生物活性物質，其中的甾體生物堿類又以數(shù)量多、活性強而成為藜蘆屬植物最具代表性的活性物質。除了上述3類主要成分之外，藜蘆屬植物中還存在香豆素類、木脂素類、植物甾醇類和脂肪酸類等其他成分。

1.1 甾體生物堿類

甾體生物堿是藜蘆屬的主要生物活性成分，從藜蘆屬中分離得到的甾體生物堿類化合物主要包括西藜蘆堿類、介藜蘆堿類、藜蘆胺類、維藜蘆堿類和茄啶堿類化合物。

1.1.1 西藜蘆堿類 西藜蘆堿類是藜蘆屬中最重要的一類化學成分，屬于異膽甾烷類生物堿，是異甾核和喹諾里西啶駢合而成的雜環(huán)骨架六環(huán)化合物。目前已從藜蘆屬植物中分離純化得到64個西藜蘆堿類化合物（1～64），植物來源見表1、化學結構見圖1。此類成分多具有顯著的生物活性，如化合物41、42對小鼠白血病L1210細胞和人表皮癌KB細胞有細胞毒活性[25]。

表1 藜蘆屬植物中的西藜蘆堿類生物堿Table 1 Cevanine type alkaloids in plants from Veratrum

續(xù)表1

圖1 藜蘆屬植物中西藜蘆堿類生物堿的化學結構Fig.1 Chemical structures of cevanine type alkaloids in plants from Veratrum

1.1.2 介藜蘆堿類 介藜蘆堿也是一類具有異甾核結構，且五元環(huán)（C環(huán)）和六元環(huán)（D環(huán)）異位的六環(huán)生物堿類成分，結構特點是E環(huán)斷裂后又在C17和C23之間形成氧橋重組為二氫呋喃五元環(huán)，且與D環(huán)以螺環(huán)模式連接。目前已從藜蘆屬植物中分離得到30個介藜蘆堿類化合物（65～94），植物來源見表2、化學結構見圖2。此類成分多具有顯著的生物活性，如化合物77、93對人神經膠質瘤SF188細胞具有細胞毒活性[42]。

1.1.3 藜蘆胺類 藜蘆胺類生物堿與介藜蘆堿類似，結構特點是E環(huán)斷裂后在C17和C23之間沒有形成氧橋，沒有重構E環(huán)。目前已從藜蘆屬植物中分離得到29個藜蘆胺類化合物（95～123），植物來源見表3、化學結構見圖3。雖然此類生物堿數(shù)量不多，但往往是含量最多的一類生物堿。

1.1.4 維藜蘆堿類 維藜蘆堿類生物堿與藜蘆胺類結構類似，不存在E環(huán)，但F環(huán)圍繞氮雜環(huán)的氮原子有各種結構變化，且大多在C5和C6之間有雙鍵。目前已從藜蘆屬植物分離得到47個維藜蘆堿類化合物（124～170），植物來源見表4，化學結構見圖4。此類成分多具有顯著的生物活性，如化合物137～139對Hedgehog通路具有抑制活性[48]，化合物154、155對人原髓細胞白血病HL-60細胞、人肝癌SMMC-7721細胞、人肺腺癌A-549細胞、人乳腺癌MCF-7細胞和人結腸癌SW480細胞均具有細胞毒活性[47]。

表2 藜蘆屬植物中的介藜蘆堿類生物堿Table 2 Jervine type alkaloids in plants from Veratrum

圖2 藜蘆屬植物中介藜蘆堿類生物堿的化學結構Fig.2 Chemical structures of jervine type alkaloids in plants from Veratrum

表3 藜蘆屬植物中的藜蘆胺類生物堿Table 3 Veratramine type alkaloids in plants from Veratrum

圖3 藜蘆屬植物中藜蘆胺類生物堿的化學結構Fig.3 Chemical structures of veratramine type alkaloids in plants from Veratrum

表4 藜蘆屬植物中的維藜蘆堿類生物堿Table 4 Verazine from type alkaloids in plants from Veratrum

續(xù)表4

圖4 藜蘆屬植物中維藜蘆堿類生物堿的化學結構Fig.4 Chemical structures of verazine type alkaloids in plants from Veratrum

1.1.5 茄啶堿類 茄啶堿屬于膽甾烷類生物堿，五元環(huán)（D環(huán)）和六元環(huán)（C環(huán)）正常排列，具有膽甾烷與吲哚里西啶駢合而成六環(huán)骨架。目前已從藜蘆屬植物中分離得到9個茄啶堿類化合物（171～179），植物來源見表5、化學結構見圖5。此類生物堿數(shù)量不多，但往往是含量較多的一類生物堿。

1.1.6 其他類生物堿 除了上述5類主要的代表性生物堿成分之外，藜蘆屬植物中也存在少數(shù)其他類型的生物堿化合物，化學結構見圖6。從毛葉藜蘆中分離得到吲哚生物堿neoechinulin A（180）和吡咯生物堿acortatarins A（181）[55]，從興安藜蘆中分離得到秋水仙堿（182）、鉤吻素子（183）[11,81]，從藜蘆中分離得到藜蘆喹諾里西丁堿（184）和煙酸（185）[5]，從烏蘇里藜蘆里面分到橙黃胡椒酰胺（186）和刺孢麹霉堿（187）[82-83]。

表5 藜蘆屬植物中的茄啶堿類生物堿Table 5 Solanidine type alkaloids in plants from Veratrum

圖5 藜蘆屬植物中茄啶堿類生物堿的化學結構Fig.5 Chemical structures of solanidine type alkaloids in plants from Veratrum

圖6 藜蘆屬植物中其他類生物堿的化學結構Fig.6 Chemical structures of other alkaloids in plants from Veratrum

1.2 茋類

茋類是具有二苯乙烯基本母核的一類酚性成分，按其結構可分為二苯乙烯類、二苯乙基類和菲類[84]。目前已從藜蘆屬植物中分離得到31個茋類化合物（188～218），植物來源見表6、化學結構見圖7。此類成分因為普遍存在較多的酚羥基而具有很強的抗氧化活性，典型代表是白藜蘆醇（190）及其類似物。

表6 藜蘆屬植物中的茋類化合物Table 6 Stilbenes type compounds in plants from Veratrum

圖7 藜蘆屬植物中茋類化合物的化學結構Fig.7 Chemical structures of stilbenes in plants from Veratrum

1.3 黃酮類

黃酮類是藜蘆屬植物中除了茋類成分之外的另一類酚性成分，目前已經從藜蘆屬植物中分離得到46個黃酮類化合物（219～264），其植物來源見表7、化學結構見圖8。此類成分具有多方面的生物活性，如化合物252對人肝癌HepG-2細胞、MCF-7細胞和人肺腺癌A549細胞具有細胞毒作用[92]。

表7 藜蘆屬植物中的黃酮類化合物Table 7 Flavonoids in plants from Veratrum

圖8 藜蘆屬植物中黃酮類化合物的化學結構Fig.8 Chemical structures of flavonoids in plants from Veratrum

1.4 其他成分

除了上述主要類型的化學成分外，藜蘆屬植物中還含有脂肪酸類、植物甾醇類、木脂素類、二肽類、五環(huán)三萜類和香豆素類化合物等其他成分（265～325），植物來源見表8。但這些成分大多是高等植物中普遍含有的一般成分。

表8 藜蘆屬植物中的其他類成分Table 8 Other constituents in plants from Veratrum

續(xù)表8

2 藥理活性

現(xiàn)代研究表明藜蘆屬植物成分具有降血壓、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用。

2.1 降血壓

甾體生物堿為藜蘆屬植物中最早發(fā)現(xiàn)具有降血壓活性的藥物。李淑媛等[103]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸烏蘇里藜蘆堿1 μg/kg可使受試動物的血壓、左室內壓、左室內壓變化速率、左室作功指數(shù)、心肌耗氧指數(shù)發(fā)生顯著降低（P＜0.01），鹽酸烏蘇里藜蘆堿3 μg/kg使CO明顯減少（P＜0.05）。提示鹽酸藜蘆堿的降血壓作用主要是通過擴張血管、降低心臟負荷來實現(xiàn)的，有效劑量的降血壓作用持續(xù)時間可達30 min以上。Li等[104]通過采用免疫細胞化學定量方法觀察烏蘇里藜蘆30 μg/kg能增強腎性高血壓大鼠（rebal hypertensive rats，RHA）腦內的C1、C2、A5區(qū)兒茶酚胺能神經元的活性，發(fā)揮其降血壓作用。李偉等[105]通過椎動脈和股靜脈給藥，發(fā)現(xiàn)黑藜蘆生物堿對血壓無明顯影響，發(fā)現(xiàn)其降血壓作用部位不在中樞。

2.2 抗血小板聚集和抗血栓形成

腦卒中和冠心病是比較常見的慢性疾病，對生活和工作有重大影響，嚴重者會導致死亡，目前無法根治，只能控制，因此開發(fā)治療腦卒中和冠心病的藥物刻不容緩。Dai等[89]在興安藜蘆里面分離得到6個茋類化合物（206～210），對花生四烯酸誘導的血小板聚集具有明顯的抑制作用，化合物206顯示出較強的血小板聚集活性，半數(shù)抑制濃度（half inhibit concentration，IC50）值為383.6 μmol/L。Tang等[106]發(fā)現(xiàn)興安藜蘆里面的化合物17對花生四烯酸誘導的血小板聚集有顯著的抑制作用，劑量為100 μmol/L時，抑制率為92.0%。

潘平等[107]研究發(fā)現(xiàn)烏蘇里藜蘆中的化合物32具有較強的抗動脈、靜脈血栓形成作用，作用機制與化合物32抗血小板作用和抗凝作用有關。韓國柱等[108]研究表明iv烏蘇里藜蘆堿7.2～42.9 μg/kg導致血管阻塞時間顯著延長，且具有明顯的劑量相關性，烏蘇里藜蘆堿30 μg/kg產生的抗動脈血栓形成作用與賴氨匹林18.0 mg/kg的作用相當。楊靜嫻等[109]研究表明iv烏蘇里藜蘆堿15、30、45 μg/kg可顯著降低血小板聚集率，使血漿血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）水平降低，前列腺素I2（prostacyclin I2，PGI2）水平升高，其機制可能與升高血漿PGI2/TXA2有關。王世盛等[110]研究表明烏蘇里藜蘆中分離得到的甾體生物堿烏蘇瑞寧（10）3.44 μg/kg時抑制率為34.35%，高于陽性對照藥賴安匹林的抑制率（23.06%）。

2.3 抗炎和鎮(zhèn)痛

李瓊[50]首次報道了大理藜蘆中介黎蘆堿類生物堿具有抗炎和鎮(zhèn)痛性能。周世清等[111]發(fā)現(xiàn)一粒止痛丹在安全劑量下能提高對熱刺激的痛閡，對醋酸所致的扭體反應亦有明顯的抑制作用。

2.4 抗腫瘤

抗腫瘤藥物開發(fā)一直是人們所關注的健康問題，同時也是一個難點，尋找新途徑、新思路研發(fā)抗腫瘤藥物至關重要。甾體類生物堿是藜蘆屬植物抗腫瘤活性的主要成分，近年來成為抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點。

Tang等[106]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎細胞NIH/3T3中，化合物13、82、95能顯著抑制Hedgehog通路；化合物82對小鼠人胰腺癌PANC-1細胞腫瘤的生長具有較強的抑制作用，在5.0、15.0、50.0 mg/kg劑量下，抑制率分別為40.64%、44.37%、46.77%。Gao等[48]研究結果顯示，化合物139、168對Hedgehog通路有較強的抑制活性，這些活性生物堿可能是治療各種癌癥Hedgehog通路的抑制劑。Christov等[59]通過對人MDR1基因轉染的小鼠淋巴瘤細胞進行測試，發(fā)現(xiàn)化合物27、129、136具有較強的抗增殖活性，IC50分別為21.76、22.69、20.76 μg/mL。湯建[11]對興安藜蘆總提取物、總生物堿及單體化合物抑制腫瘤細胞增生的活性研究及體內抗腫瘤活性研究證明，藜蘆中的化合物86、95具有較強的腫瘤細胞毒活性，對A-549細胞、PANC-1細胞、人肝癌QGY-7703細胞、人T細胞白血病6TCEM細胞有顯著腫瘤細胞毒活性，對4種腫瘤細胞的IC50分別為17.71、18.16、34.00、14.94 μg/mL和13.47、12.35、35.35、12.51 μg/mL，化合物95在質量濃度為3.125 μg/mL時仍然具有活性。推測介芬胺類生物堿可能是藜蘆抗腫瘤活性的物質基礎。

3 結語和展望

藜蘆作為我國傳統(tǒng)中藥配伍“十八反”里重要的內容之一，藜蘆屬多種植物在我國民間均入藥。本屬植物化學成分十分豐富，主要有甾體生物堿類、茋類、黃酮類、脂酸類、酚酸類、甾醇類、木脂素類、苯丙呋喃類、噢哢類衍生物、五環(huán)三萜類以及香豆素類化合物[112]，具有降血壓、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用。

藜蘆屬植物作為一個有生物活性，但是又具有強烈毒性的植物，有上千年的用藥歷史，盡管國內外對藜蘆屬的化學成分和藥理活性做了大量研究，但仍有不足；現(xiàn)階段對藜蘆屬植物的研究主要集中在藜蘆全藥和提取物，單體化合物的活性報道很少，多數(shù)藥理活性發(fā)揮作用的機制尚不明確，在其藥理作用機制尚未明確的條件下，如何合理開發(fā)利用其藥用價值尤其重要。由于其毒性強烈，這意味著產生藥效的同時也會產生毒副作用，限制了其大量開發(fā)利用，因此增效減毒、存效減毒是藜蘆作為藥物能否被廣泛接受的關鍵。在藜蘆屬的研究上面還有一些種南川藜蘆、貢山藜蘆、小花藜蘆V.micranthumWang et Tang、總狀藜蘆V.nigrumvar.paniculatumY.Ren等在化學成分及藥理活性方面的研究比較薄弱。隨著大健康產業(yè)的開發(fā)，對藜蘆屬植物的活性成分需要進行深入、系統(tǒng)的研究，以便更好地開發(fā)藜蘆屬的資源。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突