不適宜制備中藥配方顆粒的中藥材品種探討

王 晨，時(shí) 政，劉 錢，張 坤，王執(zhí)一，鄧 妍，劉 濤,6*

1.成都大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川 成都 610106

2.成都大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 成都 610081

3.四川天一學(xué)院，四川 德陽(yáng) 618215

4.成都柏睿泰生物科技有限公司，四川 成都 610041

5.成都大學(xué)張瀾學(xué)院，四川 成都 610106

6.四川省抗病毒中藥產(chǎn)業(yè)化工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610106

中藥湯劑是中醫(yī)用藥的主要形式，但其存在煎煮、攜帶和儲(chǔ)存不便，以及缺乏質(zhì)量監(jiān)控等缺陷。標(biāo)準(zhǔn)湯劑在一定程度上可代替原藥材，是一種新興的給藥形式，但也很難滿足現(xiàn)代快節(jié)奏的需要[1]。中藥配方顆粒以傳統(tǒng)中藥飲片為原材料，經(jīng)提取、濃縮、干燥等處理后，制成規(guī)格統(tǒng)一、劑量統(tǒng)一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的新型配方用藥。單味中藥配方顆粒的出現(xiàn)，方便了中醫(yī)的隨癥配伍，保證了患者服藥的準(zhǔn)確性和高效性，符合現(xiàn)代人快節(jié)奏生活方式的要求，也在我國(guó)抗擊新型冠狀病毒肺炎中發(fā)揮了較大的作用。為了規(guī)范中藥配方顆粒的質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)研究，國(guó)家藥典委員會(huì)于2016年發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》[2]；2019年11月頒布了《關(guān)于中藥配方顆粒品種試點(diǎn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的公示》[3]，進(jìn)一步規(guī)范了160種中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2021年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制訂發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》[4]，標(biāo)志著中藥配方顆粒的研究、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用又邁上了一個(gè)新的臺(tái)階。

2021年2月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局等4個(gè)部門聯(lián)合出臺(tái)關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告，至此，中藥配方顆粒完成了從研發(fā)、生產(chǎn)到臨床應(yīng)用，經(jīng)歷了20年的試點(diǎn)工作，推動(dòng)了中藥配方顆粒的發(fā)展，促進(jìn)了其在臨床上的大規(guī)模臨床使用，但由于中藥配方顆粒的特殊性，一些藥材并不能完全適合開(kāi)發(fā)成中藥配方顆粒，《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》對(duì)此也做出了相應(yīng)的規(guī)定，明確提出“對(duì)于部分自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種，原則上不應(yīng)制備成中藥配方顆粒”，但具體哪些中藥飲片或中藥材不能開(kāi)發(fā)為中藥配顆粒，該技術(shù)要求未明確，本文結(jié)合中藥配方顆粒的研究現(xiàn)狀，對(duì)此進(jìn)行探討。

1 自然屬性不適宜作為中藥配方顆粒使用的藥材

1.1 礦物藥

我國(guó)的礦物藥使用歷史悠久，具有鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽(yáng)等作用，在臨床使用中具有很強(qiáng)的靈活性[5]。大部分礦物藥通常含有重金屬汞、砷、鉛等元素，使用不當(dāng)易對(duì)肝、腎等器官造成嚴(yán)重?fù)p害，甚至使患者死亡[6]。而要消除或降低礦物藥毒性，一般需要進(jìn)行炮制，如凈制法、水飛法、干熱法、煮法、復(fù)制法等，工藝復(fù)雜，且有許多炮制方法已失傳[7]。同時(shí)，由于受到生產(chǎn)工藝和現(xiàn)行技術(shù)要求的制約，礦物藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備具有很大難度，一方面由于缺少規(guī)范統(tǒng)一的生產(chǎn)制備工藝標(biāo)準(zhǔn)，另一方面由于藥材的特殊性，不同的提取濃縮條件極易使微量元素的存在狀態(tài)產(chǎn)生變化，從而影響療效。如自然銅中以鐵離子，尤其是亞鐵離子為主要成分，但處理過(guò)程中溫度過(guò)高則生成磁性氧化鐵，影響有效成分溶出[8]。芒硝在與濃縮顆?；旌匣騾⑴c濃縮制粒時(shí)，容易出現(xiàn)溶解不充分、受熱不均勻的現(xiàn)象，從而引起爆沸[9]。在實(shí)際生產(chǎn)中，對(duì)于提取時(shí)間及提取溫度的把握有很大的難度。同時(shí)，礦物藥的出膏率低，也影響著后續(xù)顆粒的制備[10]。因此，大部分礦物藥不宜制成中藥配方顆粒，見(jiàn)表1。

表1 部分不適宜制成中藥配方顆粒的礦物藥Table 1 Some mineral drugs which are not suitable for making TCM formula granules

1.2 貴重藥

中藥材的生長(zhǎng)年限、資源量直接影響了中藥材的價(jià)格，一些具有特殊功效的藥材受到人為追捧，也導(dǎo)致了其資源稀少，價(jià)格高昂，此類藥材制成中藥配方顆粒，將會(huì)面臨原藥材稀缺、成本高昂等問(wèn)題。同時(shí)，一些貴重藥材，較少的用量就能引起較明顯的療效，在《中國(guó)藥典》2020年版或經(jīng)典本草著作中要求單獨(dú)服用，此類藥材也不宜制成中藥配方顆粒，見(jiàn)表2。

1.3 需特殊處理的有毒藥材

中藥材的毒性分級(jí)傳統(tǒng)上可分為3類：有大毒、有毒、有小毒等[11]?，F(xiàn)代分類根據(jù)作用部位的不同可將其分為中樞神經(jīng)毒性作用、循環(huán)系統(tǒng)毒性作用、消化系統(tǒng)毒性作用、肝腎功毒性作用以及皮膚、黏膜、肌肉毒性作用，見(jiàn)表3。此類藥材通常需要特殊方法處理降低毒性，用量用法也因人而異。如中藥附子，《中國(guó)藥典》2020年版載其用法為先煎、久煎，同時(shí)有研究顯示，附子大劑量時(shí)需用開(kāi)水久煎3 h以上[12]。而現(xiàn)行版《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》中對(duì)于煎煮時(shí)間的要求一般為一煎30 min左右，質(zhì)地較硬和滋補(bǔ)類藥材可以適當(dāng)延長(zhǎng)，久煎明顯不符合技術(shù)要求規(guī)定。商陸經(jīng)醋煮后可明顯降低其毒性，但處理方法與現(xiàn)行技術(shù)要求中規(guī)定的溶媒水相沖突。因此，此類藥材不適合制成中藥配方顆粒。

表2 部分不適宜制成中藥配方顆粒的貴重藥材Table 2 Some precious medicinal materials which are not suitable for making TCM formula granules

表3 部分有毒藥材及處理方法Table 3 Part of toxic medicinal materials and treatment methods

1.4 出膏率大和黏度大影響成型工藝的藥材

出膏率是指按照規(guī)定的提取工藝生產(chǎn)，單位質(zhì)量的中藥材所產(chǎn)出的流浸膏或干浸膏的質(zhì)量，它是提取工藝中一個(gè)重要的生產(chǎn)管理指標(biāo)，與產(chǎn)品的質(zhì)量和成本關(guān)系密切。同時(shí)出膏率也對(duì)含量的影響極大。但出膏率大，成型所需輔料也相應(yīng)增多，增加了中藥配方顆粒臨床服用量，容易造成資源和生產(chǎn)成本的浪費(fèi)。黏性大，成型所需要的輔料和浸膏的比例可能超過(guò)1∶1，不符合有關(guān)要求。部分藥材由于出膏率過(guò)大，往往意味著提取強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)，使芳香發(fā)散走表之品變成味厚氣濁趨下之物，而影響藥效[20]。由于中藥配方顆粒需將藥材提取、濃縮后再與相應(yīng)輔料一起進(jìn)行加工，浸膏的質(zhì)量將會(huì)影響后續(xù)輔料的使用，容易對(duì)產(chǎn)品造成影響。因此，此類藥材與中藥配方顆粒適配性不佳。

1.5 高純度的結(jié)晶性藥材

高純度的結(jié)晶性藥材通常由植物莖葉提取結(jié)晶而來(lái)，具有芳香性、易揮發(fā)升華，如冰片、薄荷腦、樟腦等，能提高血腦屏障的通透性，在中醫(yī)中通常作為“佐使藥”“引經(jīng)藥”配伍使用，臨床使用量少[21-22]。由于已經(jīng)經(jīng)歷了初步的提取、結(jié)晶處理，具有較高的純度，再經(jīng)歷二次提取有很大難度。此類藥材往往不溶于水，而易溶于有機(jī)溶劑，所用溶媒不符合中藥配方顆粒技術(shù)要求中制藥用水的要求，與輔料混合需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的處理。此類藥材也不適宜制成中藥配方顆粒。

1.6 含難溶活性成分的藥材

部分藥材主要活性成分脂溶性較大，難溶于極性大的溶劑，水提效率低，工業(yè)中往往使用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，不符合現(xiàn)行中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求。因此，此類藥材不宜制成中藥配方顆粒，見(jiàn)表4。

表4 部分含難溶活性成分的藥材Table 4 Some medicinal materials containing insoluble active ingredients

2 特殊原因不適宜制成中藥配方顆粒的藥材

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以控制的藥材

統(tǒng)一、明確的藥材標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加強(qiáng)藥材質(zhì)量監(jiān)督管理有著十分重要的意義。部分藥材暫未被收錄進(jìn)《中國(guó)藥典》2020年版，或曾具有官方藥用標(biāo)準(zhǔn)，但被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局逐步取消，如含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、關(guān)木通等[31]。個(gè)別藥材，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低，僅主要通過(guò)藥材或飲片性狀對(duì)藥材質(zhì)量進(jìn)行控制，制成配方顆粒后，無(wú)法從配方顆粒性狀上對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制，如椒目、紫河車等。椒目始載于《本草經(jīng)集注》，為甘肅省地方習(xí)用藥材，現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載于甘肅省中藥材標(biāo)準(zhǔn)（2009年版），僅有性狀、顯微鑒別描述[32]。而紫河車在《中國(guó)藥典》2015、2020年版中均未被收錄，在《中國(guó)藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)中只有外觀、形狀等表面特征的描述，缺乏鑒別、檢查、含量等控制指標(biāo)[33]。一些藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專屬性較低，如五味子（北五味子）和南五味子相似度極高，僅在成分的含量上有所不同[34]，制成配方顆粒后，難以對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。此類藥材制成中藥配方顆粒后，質(zhì)量無(wú)法得到有效保證，建議不宜制成配方顆粒，見(jiàn)表5。

表5 部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以控制的藥材Table 5 Part of medicinal materials difficult to control by quality standard

2.2 提取所用溶媒特殊的藥材

在《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》中，明確指出提取溶媒為制藥用水，以此更接近傳統(tǒng)水煎劑。然而部分藥材用水提取會(huì)導(dǎo)致其毒性增加，如含有秋水仙堿及含皂苷類的中藥。秋水仙堿可以抑制細(xì)胞分裂過(guò)程中紡錘絲的形成，阻止細(xì)胞分裂，可強(qiáng)烈刺激泌尿系統(tǒng)與消化系統(tǒng)，同時(shí)，秋水仙堿易溶于水，水提時(shí)易從藥材進(jìn)入溶劑[40]。含皂苷類的藥材對(duì)呼吸有一定抑制作用，常需要和醋酸反應(yīng)生成醋酸鹽，以降低其毒性[41]。常見(jiàn)的含秋水仙堿的藥材有光慈姑、山慈菇等，含皂苷類的藥材主要有商陸、土牛膝、木通等。

2.3 特殊管理的藥材

“毒、精、麻”中藥藥品是特殊的中藥，由于具有特殊的性質(zhì)，其儲(chǔ)存、保管、使用都受到相應(yīng)的管控。最常見(jiàn)的精神類、麻醉類藥材為麻黃、罌粟殼。罌粟殼包括罌粟殼和蜜罌粟殼2種，在使用中必須經(jīng)過(guò)配方使用，且市面上不允許單獨(dú)銷售或使用[42]。麻黃含麻黃堿、偽麻黃堿，可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易被犯罪分子非法制成冰毒，因此，有規(guī)定要求“單位劑量麻黃堿類藥物含量大于30 mg的含麻黃堿類復(fù)方制劑，列入必須憑處方銷售的處方藥管理”[43]。此類藥材由于政策和功效的特殊性，不適宜制成中藥配方顆粒。

2.4 基原不統(tǒng)一的藥材

中藥材的基原對(duì)藥材的質(zhì)量及功效有很大影響，明確藥材基原對(duì)藥材質(zhì)量控制和新藥研發(fā)有重要意義。部分藥材存在基原混亂、基原標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等現(xiàn)象，對(duì)藥材的進(jìn)一步加工造成困難。如劉寄奴分為北劉寄奴和南劉寄奴，前者來(lái)源于玄參科植物陰行草Siphonostegia chinensisBenth.的干燥全草，后者來(lái)源于菊科植物奇蒿Arfemisia anomalaS.Moore的干燥全草，在《中國(guó)藥典》2020年版只收錄了北劉寄奴。而在《浙江省中藥炮制規(guī)范》（2015年版）中只收載了南劉寄奴，這說(shuō)明南劉寄奴為該省的習(xí)用藥材[44]。同時(shí)，不同的地區(qū)對(duì)于劉寄奴這一藥材的來(lái)源也有不同的規(guī)定[45]。民族藥中藥材基原混亂的問(wèn)題也比較突出，見(jiàn)表6。這一類藥材不便于質(zhì)量控制，制成中藥配方顆粒后更難以控制其質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥配方顆粒是現(xiàn)代中藥的重要發(fā)展趨勢(shì)，既保留了原中藥飲片的重要特征，能夠滿足醫(yī)師進(jìn)行辨證論治，隨證加減，又免去了煎煮這一繁瑣的步驟，可直接沖服，作用迅速，療效確切，安全衛(wèi)生，這些優(yōu)勢(shì)決定了其良好的發(fā)展前景。但在中藥配方顆粒的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分藥材因其自然屬性或其他特殊原因，不適宜制成中藥配方顆粒，《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》對(duì)此做出了指導(dǎo)性的規(guī)定，相對(duì)于《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》有了一定的進(jìn)步，但未進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本文對(duì)此進(jìn)行了討論，拋磚引玉，有利于業(yè)內(nèi)重視，以推動(dòng)配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

表6 部分基原不統(tǒng)一藥材Table 6 Part medicinal materials with not unified base source

由于部分藥材不適宜制成配方顆粒，臨床上醫(yī)師在開(kāi)中藥配方顆粒處方時(shí)，會(huì)出現(xiàn)所需中藥材無(wú)對(duì)應(yīng)中藥配方顆粒的現(xiàn)象，如經(jīng)典名方中的大承氣湯、附子理中湯等，其所需重要中藥分別為芒硝、附子，芒硝作為礦物藥不適宜制成配方顆粒，而附子具有較強(qiáng)毒性，需要經(jīng)過(guò)特殊處理，不符合中藥配方顆粒技術(shù)指導(dǎo)要求。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，醫(yī)師在開(kāi)具中藥處方前，應(yīng)對(duì)中藥配方顆粒有一定了解，建議對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，避免臨床用藥時(shí)重復(fù)修改處方。

對(duì)于部分不適宜制成中藥配方顆粒的中藥飲片可進(jìn)行特殊處理，如貴重藥材飲片可直接粉碎制粒，含揮發(fā)性成分的飲片可先提取揮發(fā)油再添加到飲片提取物中制粒，含淀粉及黏液質(zhì)較多的飲片提取液，濾過(guò)時(shí)可通過(guò)大孔樹(shù)脂或使用膜分離等方法[46]。日本在吸收中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)上，創(chuàng)立了“復(fù)方顆粒＋單方顆粒”的配伍模式，復(fù)方顆粒是根據(jù)中醫(yī)名家名方制成的復(fù)方中藥顆粒劑，單方顆粒則指單味中藥提取制成的中藥配方顆粒[47]。此種配伍模式更加靈活，在一定程度上可緩解品種不適宜的情況。

在公示的160種中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，部分品種的標(biāo)準(zhǔn)特異性不強(qiáng)，不利于鑒別其真?zhèn)蝺?yōu)劣。如生地黃、熟地黃配方顆粒；白芍、赤芍、炒白芍配方顆粒；葛根、粉葛配方顆粒等。這些品種在使用飲片時(shí)，可用“性狀”對(duì)其進(jìn)行真?zhèn)舞b別，但制成配方顆粒后，已經(jīng)喪失了外觀特征，其現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)專屬性，很難控制其生產(chǎn)原料。針對(duì)此類中藥配方顆粒品種的假投料或亂投料現(xiàn)象難以進(jìn)行鑒別和控制。所以，建議對(duì)這些易混淆的配方顆粒品種建立特異性標(biāo)準(zhǔn)，在此之前，建議不宜制成中藥配方顆粒上市銷售，以確保中藥配方顆粒的質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突