鐵力木化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

王玉星，李 欽，王書(shū)云,2*

1.河南大學(xué)藥學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004

2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 221001

鐵力木為藤黃科鐵力木屬植物鐵力木Mesua ferreaL.的干燥花蕾，是維吾爾醫(yī)藥常用藥材，維吾爾名為那爾米西克，收載于《百科全書(shū)》（維吾爾醫(yī)卷）、《中華本草》（維吾爾藥卷）、《維吾爾藥百科全書(shū)》及《卡拉巴丁卡德日》、《伊合提亞日白德依》等維吾爾醫(yī)藥典籍。分布于中國(guó)云南、廣西、廣東省及印度、緬甸、斯里蘭卡、印尼、泰國(guó)及馬來(lái)西亞等地[1]，具有生干生熱、溫補(bǔ)心臟、爽心悅志、熱身壯陽(yáng)、燥濕補(bǔ)胃、止瀉斂創(chuàng)、止血消痔等功效，主治濕寒性或黏液質(zhì)性疾病，如寒性心虛、抑郁癥、神經(jīng)衰弱、身寒陽(yáng)痿、濕性胃虛、腹瀉及各種濕創(chuàng)、痔瘡出血等[2-5]。鐵力木葉子、花、種子及樹(shù)皮均可作為藥用，在民間主要作為敷劑治療消化不良、發(fā)燒、腎臟疾病等，還可制成復(fù)方制劑，如“艾比那爾米西克”，用于治療胃脘塞虛、胃納不佳、腹痛腹脹等。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者從鐵力木中提取的成分有黃酮類、香豆素類、三萜類、酚酸類、揮發(fā)油類等，研究證實(shí)具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抗菌、神經(jīng)調(diào)節(jié)等生物活性，但是缺乏對(duì)鐵力木化學(xué)成分和藥理作用的綜述。因此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)鐵力木中化學(xué)成分和藥理研究作用進(jìn)行總結(jié)，為鐵力木的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

目前研究發(fā)現(xiàn)鐵力木中主要有黃酮類、香豆素類、三萜類、羧酸等其他類型化合物，其中黃酮類化合物61個(gè)，香豆素類35個(gè)，三萜類5個(gè)，羧酸和其他類型化合物13個(gè)。

1.1 黃酮類

黃酮類化合物是鐵力木的主要活性成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的生物活性。鐵力木不同部位分離得到的黃酮類化合物有黃酮（醇）類、酮類、雙黃酮類和黃酮苷類4種類型，其化合物分類、名稱、藥用部位見(jiàn)表1，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1～4。

表1 鐵力木不同部位中的黃酮類成分Table 1 Flavonoids isolated from different parts of M.ferrea

圖1 鐵力木中黃酮（醇）類結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of flavonols from M.ferrea

1.2 香豆素類

香豆素是鐵力木的活性成分，香豆素具有抗菌、抗氧化、神經(jīng)調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抑制HIV轉(zhuǎn)錄等活性。目前，從鐵力木中分離得到的香豆素主要有4-苯基-5,7-二羥基香豆素、4-烷基-5,7-二羥基香豆素，其化合物分類、名稱、藥用部位見(jiàn)表2，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5、6。

圖2 鐵力木中酮類結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of xanthones from M.ferrea

圖3 鐵力木中雙黃酮類結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of biflavone from M.ferrea

圖4 鐵力木中黃酮苷類結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of flavonid glycoside from M.ferrea

1.3 三萜類

鐵力木中三萜類化合物的研究較少，僅分離得到5個(gè)三萜類化合物，其化合物分類、名稱、藥用部位見(jiàn)表3，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7。

1.4 羧酸類

鐵力木羧酸類成分包括3,4-二羥基苯甲酸（3,4-dihydroxybenzoic acid）、莽草酸（shikimic acid）、莽草酸乙酯（ethylshikimate）等化合物，多具有抗氧化作用，其中莽草酸是鐵力木抗血小板聚集的活性成分。其化合物分類、名稱、藥用部位見(jiàn)表4。

表2 鐵力木不同部位中的香豆素類成分Table 2 Coumarins isolated from different parts of M.ferrea

圖5 鐵力木中4-苯基-5,7-二羥基香豆素類結(jié)構(gòu)Fig.5 Structures of 4-phenyl-5,7-dihydroxycoumarins from M.ferrea

圖6 鐵力木中4-烷基-5,7-二羥基香豆素類結(jié)構(gòu)Fig.6 Structures of 4-alkyl-5,7-dihydroxycoumarins from M.ferrea

1.5 其他類型化合物

國(guó)內(nèi)外學(xué)者從鐵力木不同部位分離得到甾醇類、蒽醌類、環(huán)己二烯酮類、揮發(fā)油類化合物，其化合物分類、名稱、藥用部位見(jiàn)表4。

表3 鐵力木不同部位中的三萜類成分Table 3 Triterpenoids isolated from different parts of M.ferrea

圖7 鐵力木中三萜類結(jié)構(gòu)Fig.7 Structures of triterpenes from M.ferrea

表4 鐵力木不同部位中的羧酸類和其他類型成分Table 4 Carboxylic acids and other compounds isolated from different parts of M.ferrea

2 藥理作用

2.1 抗氧化作用

研究表明，鐵力木的葉、花、莖皮均具有抗氧化作用。Prasad等[27]報(bào)道，鐵力木葉的70%乙醇提取物清除自由基的能力呈濃度依賴性增加，在濃度為128 μg/mg時(shí)，抗氧化活性最強(qiáng)。Jayanthi等[28]采用DPPH自由基清除測(cè)定法，評(píng)估從鐵力木葉中分離得到的內(nèi)生真菌GJJM07的醋酸乙酯提取物體外抗氧化活性，半數(shù)抑制濃度（IC50）值為31.25 g/mL。馬俊鵬等[29]通過(guò)測(cè)定鐵力木花蕾的不同極性溶劑的提取物對(duì)Fe3+的還原能力、對(duì)DPPH·及超氧陰離子的清除能力，發(fā)現(xiàn)鐵力木花蕾不同極性溶劑的提取物均具有體外抗氧化作用，且提取物的抗氧化作用隨濃度增大而增強(qiáng)。王曉梅等[30]進(jìn)一步指出，鐵力木花蕾的60%甲醇提取液中多酚含量高達(dá)117.34 mg/g，并通過(guò)對(duì)Fe3+的還原能力、DPPH·及超氧陰離子的清除能力測(cè)定，驗(yàn)證了鐵力木多酚的抗氧化特性。Rajesh等[31]發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，鐵力木莖皮的乙醇提取物對(duì)氧化損傷的紅細(xì)胞、Hb和DNA的保護(hù)作用達(dá)90%，這可能與鐵力木莖皮中含有鞣花酸等酚酸類化合物以及槲皮素等黃酮類化合物有關(guān)。

Murthuza等[32]將鐵力木莖皮的甲醇和水提物分別以250、200 mg/kg ig給予瑞士白化病小鼠模型7 d，每日1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥后小鼠體內(nèi)的谷胱甘肽水平顯著增加，內(nèi)源性抗氧化酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的活性也顯著提高，且甲醇或水提取物均顯著保護(hù)pBR322 DNA免受輻射誘導(dǎo)的鏈斷裂，降低了細(xì)胞暴露于EBR下產(chǎn)生活性氧和活性氮自由基，進(jìn)而降低脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA改變引起的細(xì)胞損傷，減小輻射引起的損傷，從而發(fā)揮抗輻射的作用。

2.2 抗炎作用

Gopalakrishnan等[33]分別采用角叉菜膠致大鼠足跖水腫、棉球植入和肉芽腫囊試驗(yàn)，評(píng)價(jià)mesuaxanthone A（MXA）和mesuaxanthone B（MXB）對(duì)炎癥大鼠模型的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)ig 50 mg/kg MXA，MXB的炎癥大鼠模型與正常對(duì)照組相比炎癥水平顯著降低，MXA降低率分別為37%、38%、46%，MXB分別為49%、22%、49%，表明MXA與MXB是鐵力木產(chǎn)生抗炎作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。Jalalpure等[34]報(bào)道，鐵力木種子的石油醚、醋酸乙酯和乙醇提取物能夠顯著減輕甲醛或弗氏完全佐劑（CFA）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型足爪的腫脹程度、降低關(guān)節(jié)炎大鼠模型血清因子白細(xì)胞介素-1β的分泌，這與鐵力木種子中含有的揮發(fā)油和MXA、MXB有關(guān)。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用

Murthuza等[32]發(fā)現(xiàn)鐵力木花蕾的甲醇和水提取物以劑量依賴性方式顯著降低刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖。Tharakan等[35]研究含鐵力木花蕾的草藥配方ACⅡ水提物對(duì)輻射小鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACⅡ水提物顯著升高骨髓細(xì)胞和α-酯酶陽(yáng)性細(xì)胞水平，增加血清中循環(huán)抗體的含量，證明含有鐵力木花蕾的草藥配方ACⅡ具有免疫調(diào)節(jié)作用。

Chahar等[36]建立環(huán)磷酰胺所致的免疫損傷模型，研究從鐵力木種子油提取的4-苯基香豆素對(duì)免疫損傷大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果顯示4-苯基香豆素顯著提高血清中血凝抗體滴度，增強(qiáng)大鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)反應(yīng)強(qiáng)度，推測(cè)4-苯基香豆素增強(qiáng)了免疫損傷大鼠的特異性免疫功能。4-苯基香豆素升高中性粒細(xì)胞粘附率，增強(qiáng)碳清除試驗(yàn)中的吞噬作用，其機(jī)制是通過(guò)激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增加中性粒細(xì)胞的邊緣化和吞噬指數(shù)，從而增強(qiáng)非特異性免疫反應(yīng)，降低環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用。

2.4 抗癌作用

含有鐵力木的多個(gè)中藥復(fù)方具有抗腫瘤作用。Srivastava等[37]首次發(fā)現(xiàn)含有鐵力木的Maharishi Amrit Kalash-4（MAK-4）中藥復(fù)方能顯著降低癌癥患者細(xì)胞毒性作用，減少嘔吐、腹瀉等相關(guān)副作用的頻率，可作為一種化療補(bǔ)充劑來(lái)使用。其次，以鐵力木為主要組成的草藥制劑Muthu-Marunthu經(jīng)驗(yàn)證具有抗腫瘤作用[38]，結(jié)果顯示，3-甲基膽蒽誘發(fā)的纖維肉瘤大鼠經(jīng)ig給藥后，大鼠腫瘤重量減輕，血漿、肝、腎生化指標(biāo)恢復(fù)正常，為進(jìn)一步研究鐵力木的抗癌作用提供理論依據(jù)。

通過(guò)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)三萜類、黃酮類、香豆素類等化合物具顯著的抗癌活性，如β-香樹(shù)酯醇顯著抑制A549、HL-60細(xì)胞的增殖，羽扇豆醇對(duì)多種癌細(xì)胞的增殖均具有顯著的抑制作用，酮1,5,6-trihydroxyxanthone對(duì)A375、PC-3、HaCaT細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒活性[6]，4-烷基-二羥呋喃香豆素mesuaferols D～F和iso-mesuaferol F對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒活性較強(qiáng)[19]。Noysang等[39]發(fā)現(xiàn)，鐵力木花蕾的正己烷提取物主要為4-苯基-5,7-二羥基香豆素類成分，研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制P-糖蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗癌作用。

Asif等[40]發(fā)現(xiàn)從鐵力木的油膠樹(shù)脂中分離得到的富含異喇叭烯的亞組分，可在體外抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，其作用機(jī)制可能與IR-SF激活HCT116細(xì)胞中ROS的水平引起的線粒體凋亡途徑有關(guān)。Asif等[41]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鐵力木的油膠樹(shù)脂提取物RH能顯著抑制HCT116、LIM1215細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制為，下調(diào)多種促生存蛋白survivin、xIAP、HSP27、HSP60、HSP70，上調(diào)ROS、caspase-3/7和TRAIL-R2在HCT116細(xì)胞中的表達(dá)水平。Mahavorasirikul等[42]通過(guò)MTT法測(cè)定鐵力木花蕾的乙醇粗提取物對(duì)癌細(xì)胞CL-6、HepG2、Hep-2的體外細(xì)胞毒活性，IC50值分別為（48.23±5.84）、（86.47±4.38）、（19.22±5.31）μg/mL，顯示鐵力木花蕾的提取物對(duì)Hep-2細(xì)胞具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒性。

2.5 抗菌作用

Jayanthi等[28]發(fā)現(xiàn)從鐵力木葉中分離得到的內(nèi)生真菌Phomopsis sp.GJJM07的醋酸乙酯提取物對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌均表現(xiàn)出抗菌活性。Mazumder等[43]報(bào)道，鐵力木葉與花的甲醇提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、芽孢桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌、沙門(mén)氏菌均具有良好的抑菌效果。鐵力木種子的甲醇提取物在125 μg/disc下，對(duì)真菌Celisa albicansATCC2091，C.albicansATCC18804和TrichosporonbeigelliNCIM3404均具有明顯的抑制作用[44]。Chanda等[45]利用瓊脂平板擴(kuò)散法發(fā)現(xiàn)鐵力木種子不同極性溶劑的提取物對(duì)致病菌的抑菌效果不同，非極性溶劑的提取物的抗菌活性明顯優(yōu)于極性溶劑。

Ali等[46]發(fā)現(xiàn)鐵力木莖皮的氯仿提取物對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用，對(duì)真菌Penicillumnotatum，A.niger，Trichoderma viride的抑制作用不明顯，這種差異與真菌較為復(fù)雜的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)有關(guān)。Aruldass等[47]報(bào)道鐵力木果實(shí)的甲醇提取物對(duì)金黃色葡萄球菌有顯著的抑制作用，最低抑菌濃度和最低殺菌濃度分別為48、390 μg/mL，這與鐵力木果實(shí)中分離得到的4-苯基香豆素、mesuol和mesuone等活性成分有關(guān)，其機(jī)制是這些活性成分與金黃色葡萄球菌細(xì)胞表面結(jié)合，滲透至細(xì)胞質(zhì)膜的磷脂雙分子層靶點(diǎn)，從而破環(huán)細(xì)胞膜達(dá)到抗菌的效果。另有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明[48-49]，鐵力木花的甲醇提取物在體質(zhì)量劑量為200 μg/g時(shí)，能顯著降低白化小鼠肝、脾、心血管中傷寒沙門(mén)氏菌ATCC6539的存活率，另外，被傷寒沙門(mén)氏菌NCTC74攻擊的白化小鼠，ip 2、4 mg/g劑量的甲醇提取物后，與對(duì)照組相比，死亡率明顯降低。

2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用

黃酮類化合物是鐵力木發(fā)揮中樞神經(jīng)抑制的主要活性成分，Gopalakrishnan等[33]發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物euxanthone、mesuaxanthone A、mesuaxanthone B均對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為小鼠和大鼠的上瞼下垂、鎮(zhèn)靜、自發(fā)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少、肌肉張力喪失等。Tiwari等[50]研究發(fā)現(xiàn)，鐵力木花蕾的乙醇提取物以劑量相關(guān)性方式縮短最大電休克發(fā)作模型（MES）大鼠后肢強(qiáng)直伸展的持續(xù)時(shí)間，對(duì)MES誘發(fā)的驚厥有抑制作用，其機(jī)制是通過(guò)抑制氨基丁酸GABA神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗驚厥作用。

2.7 其他作用

鐵力木作為民族植物藥，常被用到阿育吠陀和藏藥中，可用來(lái)驅(qū)蟲(chóng)[51]、提高免疫力[52]，治療子宮出血[53]、炎癥和敗血癥[54]、癤子和其他皮膚病[55-56]等。鐵力木不同部位的提取物經(jīng)證實(shí)還具有鎮(zhèn)痛作用、抗血小板聚集作用、抗蛇毒作用、解痙作用等。鐵力木葉的正己烷粗提物在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中可能通過(guò)抑制腹膜細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-8發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[57]。艾力克木·吐?tīng)栠d等[58]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明鐵力木花蕾正丁醇提取物通過(guò)抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集活性，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用；鐵力木花蕾水提物通過(guò)與毒液進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)，可以抑制細(xì)胞裂解，抑制率達(dá)40%，發(fā)揮解蛇毒作用[59]。從鐵力木種子中得到原油對(duì)離體大鼠自主收縮的回腸有明顯的抑制作用，發(fā)揮解痙的活性[60]，而純化油則沒(méi)有解痙活性。鐵力木除了藥用，還具有一定的商業(yè)價(jià)值。鐵力木木材堅(jiān)硬強(qiáng)韌，唯耐磨，抗腐性強(qiáng)，抗白蟻及其他蟲(chóng)害，可供軍工、造船、建筑、特殊機(jī)器零件、制作樂(lè)器和工藝美術(shù)品之用；鐵力木樹(shù)形美觀，花有香氣，具有庭園綠化觀賞作用；鐵力木葉的水提物可用來(lái)制備銀納米顆粒[61]；花和雄蕊可用來(lái)填充枕頭，花中的揮發(fā)油是化妝品或日用化工天然的調(diào)香原料；鐵力木種仁富含油脂，工業(yè)上可制作肥皂，種子油可替代石油汽油，在200～300 ℃蒸餾的餾分可用作柴油發(fā)動(dòng)機(jī)的燃料，從種子油中獲得的聚合物用于制備樹(shù)脂[62]。

3 結(jié)語(yǔ)

鐵力木是傳統(tǒng)的維藥，目前從鐵力木中分離得到的化學(xué)成分包括黃酮類、香豆素類、三萜類、酚酸類、揮發(fā)油類，具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抗菌、神經(jīng)調(diào)節(jié)等生物活性。鐵力木作為民族藥，對(duì)其研究研究相對(duì)較少，且研究不夠深入。首先，鐵力木作為維藥、印度藥、藏藥的一些傳統(tǒng)功效未經(jīng)現(xiàn)代研究證實(shí)。其次現(xiàn)代研究多集中在鐵力木4-苯基或4-烷基香豆素、黃酮等活性成分的研究，對(duì)三萜類、揮發(fā)油類、其他甾體類等活性成分研究相對(duì)較少。最后，有效成分的研究主要停留在活性篩選方面，多集中在抗菌、抗氧化和抗腫瘤方面，機(jī)制研究相對(duì)來(lái)說(shuō)比較匱乏。在今后的工作中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)鐵力木其他活性成分的研究，并對(duì)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物，為鐵力木資源更合理，更有效利用奠定研究基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突