西藏地區(qū)藏族結(jié)腸癌患者病理及臨床特征分析

楊萬(wàn)朋，金璿，德慶旺姆，喬蓓，趙玉蘭

1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，西藏拉薩 850000；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤化療科，北京 100034

近年，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，2015 年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率均位于所有惡性腫瘤的第5 位[1]。我國(guó)城鄉(xiāng)人群結(jié)直腸癌發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)[2-3]。根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，年齡、教育程度、攝人肉類、腸息肉及遺傳易感性與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)[4-6]。隨著西藏高原地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病特點(diǎn)也在悄然發(fā)生改變，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7]，西藏地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率均居西藏惡性腫瘤的第5 位。分析高原世居藏族結(jié)腸癌的發(fā)病特點(diǎn)、診療現(xiàn)狀，對(duì)藏區(qū)結(jié)腸癌的臨床診治工作有重大意義。該研究回顧性分析2016 年1 月—2019 年12 月西藏自治區(qū)人民醫(yī)院收治61 例高原世居藏族結(jié)腸癌患者的病歷資料，為西藏自治區(qū)結(jié)腸癌的規(guī)范化診療的改進(jìn)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇西藏自治區(qū)人民醫(yī)院住院治療、出院診斷包括結(jié)腸惡性腫瘤的72 例患者進(jìn)行回顧性分析。排除11 例患者，包括6 例未獲得組織病理學(xué)診斷，2 例病理提示為管狀腺瘤，3 例病理為其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。共61 例病理確診為結(jié)腸癌的高原地區(qū)藏族患者納入該研究。

1.2 方法

對(duì)上述61 例患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，分析高原地區(qū)藏族結(jié)腸癌患者的發(fā)病年齡及性別分布情況、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評(píng)分、診斷結(jié)腸癌前的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床表現(xiàn)、病灶部位、組織學(xué)類型、分化程度、臨床分期、分子生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)以及治療等情況。

該研究方案經(jīng)西藏自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)ME-TBHP-20-KJ-003）?；颊邔?duì)該次研究知曉并簽署《知情同意書》。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表達(dá)方式為（），計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為頻數(shù)和率(%)。

2 結(jié)果

2.1 61 例患者一般臨床特征

61 例結(jié)腸癌患者均為藏族，其中男性38 例，女性23 例，年齡20～78 歲，平均年齡（55.4±13.9）歲，中位年齡56 歲，男性患者平均（54.1±13.1）歲，女性患者平均（57.7±15.3）歲，82% 患者發(fā)病年齡＞40 歲，見表1。

表1 61 例西藏藏族結(jié)腸癌患者年齡及性別分布情況

根據(jù)職業(yè)分為有固定收入者18 例（29.5%），無(wú)固定收入者（主要為農(nóng)民或牧民）39 例（64.0%），其余4 例（6.5%）為僧侶。17 例（27.9%）有吸煙史。49 例患者的中位BMI 為20.7 kg/m2，12 例數(shù)據(jù)缺失，1 例肥胖（BMI≥28 kg/m2）患者。22 例（36.1%）患者診斷時(shí)ECOG PS評(píng)分為2～3 分，其余39 例患者ECOG PS 評(píng)分為0～1分。所有患者僅1 例有大腸癌家族史。28 例（45.9%）患者原發(fā)灶位于左半結(jié)腸，30 例（49.2%）原發(fā)灶位于右半結(jié)腸，3 例（4.9%）原發(fā)灶位置不能確定，見表2。

表2 61 例西藏藏族結(jié)腸癌患者的臨床病理特征[n（%）]

2.2 61 例患者臨床癥狀

最常見臨床癥狀為腹痛（77.0%，47/61），其他癥狀包括：大便帶血（18.0%，11/61），大便習(xí)慣改變（11.5%，7/61），納差以及陰道出血各1 例。該組共15 例（24.6%）患者合并腫瘤急性并發(fā)癥，12 例腸梗阻，2 例穿孔以及1 例消化道大出血。從出現(xiàn)癥狀到就診的中位時(shí)間為10 個(gè)月（1～33 個(gè)月），平均（23.8±6.8）月。

2.3 61 例患者初診分期、病理診斷及分子生物學(xué)指標(biāo)

59 例（96.7%）患者接受腹盆腔增強(qiáng)CT 檢查，2 例拒絕檢查。56 例（91.8%）接受胸部CT 檢查，3 例（4.9%）接受肝臟增強(qiáng)磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。13 例合并肝臟轉(zhuǎn)移的患者，僅2 例接受肝臟MRI 檢查。

根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）結(jié)直腸癌TNM 分期系統(tǒng)（第8 版）分期法，該組Ⅰ期3 例（4.9%），Ⅱ期18 例（29.5%），Ⅲ期6 例（9.8%），Ⅳ期25 例（41.0%），9 例（14.8%）患者分期不明。在初診為Ⅳ期的25 例患者中，10 例（40%）合并肝轉(zhuǎn)移，6 例（24%）合并肺轉(zhuǎn)移，5 例（20%）合并腹膜轉(zhuǎn)移，4 例（16%）合并卵巢轉(zhuǎn)移，16 例（64%）合并腹腔和（或）腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2 例（8%）合并淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2 例（8%）合并骨轉(zhuǎn)移。全組未見腦轉(zhuǎn)移患者。

61 例患者中，58 例（95.1%）為腺癌，3 例（4.9%）為粘液腺癌。在腺癌患者中，高分化腺癌4 例，中分化腺癌16 例，低分化腺癌14 例，其余24 例分化程度不詳。分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)方面，12 例（19.7%）患者接受錯(cuò)配修復(fù)蛋白檢測(cè)，其中，5 例患者錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失；21 例（34.4%）接受人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）檢 測(cè)，1 例Her-2（+++），其余20 例為Her-2（-～+）；僅3 例（4.9%）接受RAS、BRAF 基因檢測(cè)。

2.4 治療情況及隨訪

61 例患者中，51 例（83.6%）接受手術(shù)治療，其中27例為根治手術(shù)（22 例在西藏地區(qū)完成），18 例為姑息手術(shù)，6 例手術(shù)情況不明。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，27 例根治術(shù)患者中的20 例應(yīng)行術(shù)后輔助化療，實(shí)際有24 例接受術(shù)后輔助化療，其中16 例完成足療程術(shù)后輔助化療。全組25 例Ⅳ期結(jié)腸癌及7 例根治術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，18 例（56.3%）接受一線治療，6例（18.8%）接受兩線治療，1 例（3.1%）接受三線治療；4例患者接受靶向藥物，其中3 例接受貝伐珠單抗治療，1 例接受西妥昔單抗治療。該組患者中3 例患者通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）制定治療方案。

3 討論

結(jié)腸癌并非西藏地區(qū)的高發(fā)惡性腫瘤，但是根據(jù)西藏自治區(qū)人民醫(yī)院住院病歷資料數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，2016 年1 月—2018 年12 月收治的結(jié)直腸癌患者例數(shù)為105 例，遠(yuǎn)高于此前3 年收治的結(jié)直腸癌患者例數(shù)（63 例）。結(jié)直腸癌患者的絕對(duì)數(shù)量有了明顯增加，可能與西藏地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。該研究回顧性分析了該院住院治療的高原地區(qū)藏族結(jié)腸癌患者61例，患者以男性居多，男女比例為1.65∶1，略高于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的我國(guó)非藏族人群的男女比例（1.37∶1）[8-9]。該組患者中高達(dá)24.6%患者就診時(shí)已出現(xiàn)腸梗阻、穿孔及出血等腫瘤急性并發(fā)癥，從出現(xiàn)癥狀到就診的中位時(shí)間為10 個(gè)月。急性并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于該院直腸癌急性并發(fā)癥發(fā)生率，提示結(jié)腸癌相對(duì)起病隱匿，腫瘤相關(guān)癥狀出現(xiàn)更晚。同時(shí)也提示在西藏地區(qū)亟待加大科普宣傳力度，普及基本健康知識(shí)。眾所周知，不同原發(fā)灶部位的結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制、臨床病理特征以及分子生物學(xué)特征不同，對(duì)于晚期疾病，其預(yù)后也有很大差異[10]。該研究中28 例患者原發(fā)灶位于左半結(jié)腸，30 例位于右半結(jié)腸，結(jié)合同期該院直腸癌病例數(shù)[7]，原發(fā)灶位于右半結(jié)腸的患者比例為24.6%，與歐美研究相似[11-12]。另外，根據(jù)王秋明等[12]在2019 年對(duì)客家地區(qū)2 258 例結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病中位年齡為65 歲（14～96 歲均存在病例）；TNM 分期以Ⅲ/Ⅳ期較多，占比50.9%；病理類型為分化腺癌為主；結(jié)論指出，結(jié)直腸癌在不同性別、不同發(fā)病部位、不同年齡階段的病理特點(diǎn)均存在顯著差異。王宏鑫等[13]研究指出，對(duì)286 例結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析，結(jié)直腸癌3 年生存率為82.5 歲，確診時(shí)其癌胚抗原水平較高，分期多以Ⅲ/Ⅳ期為主，疾病若能早發(fā)現(xiàn)、早治療患者預(yù)后通常較好。目前，有關(guān)癌癥疾病的研究均認(rèn)為，癌癥的發(fā)病與遺傳、飲食、自然環(huán)境等因素有關(guān)[14]。藏族人群飲食多以高蛋白，高油為主，近年來(lái)西藏地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度較快，居民飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生較大變化；從內(nèi)陸結(jié)直腸癌等研究指出，結(jié)直腸癌的發(fā)病與各種基因蛋白有關(guān)[15-16]，但目前有關(guān)西藏地區(qū)結(jié)直腸癌的發(fā)病原因研究較少，因此還需進(jìn)一步分析研究，分析西藏地區(qū)結(jié)直腸癌患者的發(fā)病其相關(guān)基因蛋白的相關(guān)性，為該地區(qū)患者結(jié)直腸癌疾病的治療開展提供幫助。

腫瘤分期是結(jié)腸癌的重要臨床病理特征，準(zhǔn)確的分期是確定最佳治療方案的基礎(chǔ)。該研究提示區(qū)內(nèi)結(jié)直腸癌患者基本能夠完成通常的分期檢查，如腹盆腔增強(qiáng)CT 及胸部CT。但是在過(guò)去十余年中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療理念發(fā)生了翻天覆地的變化，尤其是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。盡管現(xiàn)有證據(jù)表明結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳影像診斷方法是CT 和MRI，但是，對(duì)于直徑＜10 mm的病灶MRI 比CT 檢查更加敏感，特別是使用特殊對(duì)比劑的肝膽增強(qiáng)MRI 具有更高的病灶探查精度[13-15]。該研究中13 例合并肝臟轉(zhuǎn)移的患者，僅2 例接受肝臟磁共振檢查，并且該院尚無(wú)肝特異對(duì)比劑磁共振檢查，說(shuō)明肝臟磁共振檢查在肝惡性腫瘤的診治過(guò)程中的應(yīng)用意識(shí)有待于進(jìn)一步提高[16-17]。

在治療上，該研究發(fā)現(xiàn)既往27 例根治術(shù)患者中的20 例應(yīng)行術(shù)后輔助化療，但實(shí)際有24 例接受術(shù)后輔助化療，根據(jù)分期分析發(fā)現(xiàn)，所有Ⅱ、Ⅲ期患者均給予了術(shù)后輔助化療，存在過(guò)度治療。近年來(lái)惡性腫瘤治療理念的重大改變主要包括分子生物標(biāo)志物對(duì)治療的指導(dǎo)以及MDT 診療的開展[18]。分子生物學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，錯(cuò)配修復(fù)蛋白及Her-2 免疫組化檢測(cè)，RAS 和BRAF 基因檢測(cè)是結(jié)直腸癌的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)[19]。盡管該研究中只有約30% 的患者接受錯(cuò)配修復(fù)蛋白和Her-2 的免疫組化檢測(cè)，3 例患者接受基因檢測(cè)。但隨著“組團(tuán)式”醫(yī)療援藏工作的開展，目前在該院，上述免疫組化檢測(cè)已成為所有結(jié)直腸癌患者病理常規(guī)檢測(cè)，所有晚期患者均建議進(jìn)行基因檢測(cè)。在MDT 診療方面，該院于2016 年成立MDT，逐漸推進(jìn)MDT 工作。通過(guò)該科醫(yī)生的共同努力，在院內(nèi)積極推進(jìn)MDT 診療理念的同時(shí)，已于2019 年下半年確定固定時(shí)間的院內(nèi)MDT 診療活動(dòng)。該組患者已有3 人通過(guò)MDT 確定治療方案，其中1 例伴有消化道及泌尿系梗阻的患者通過(guò)MDT 討論，在泌尿外科、普通外科及腫瘤內(nèi)科的共同努力下解除梗阻，獲得再次抗腫瘤治療的機(jī)會(huì)，在提高生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)生存期。

綜上所述，西藏地區(qū)高原世居藏族結(jié)腸癌發(fā)病與非藏族地區(qū)結(jié)腸癌發(fā)病既有相同，又有自身的特點(diǎn)，因?yàn)槿狈ο到y(tǒng)研究，診治工作落后于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)。隨著治療理念的不斷提高，在腫瘤分期、分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)以及MDT 診療模式建立等方面都有了長(zhǎng)足進(jìn)步。但由于藥物可及性以及標(biāo)本運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題，使西藏地區(qū)結(jié)腸癌的診療與經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)存在較大差距，需要各級(jí)政府更多關(guān)注，以促進(jìn)該區(qū)在惡性腫瘤診治水平進(jìn)一步提高，使西藏地區(qū)惡性腫瘤患者能夠得到最佳治療。