脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6型一家系

楊云鵬 劉佳 王魯寧

先證者 女性，41歲。主因頭暈、行走不穩(wěn)、言語(yǔ)不清4年并進(jìn)行性加重2年，于2016年5月21日入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、步基增寬等癥狀，但尚能獨(dú)立行走，同時(shí)伴有言語(yǔ)不清，語(yǔ)調(diào)、語(yǔ)速改變，近2年來(lái)不僅新增飲水嗆咳，而且上述癥狀呈進(jìn)行性加重，多次于外院就診，均以腦供血不足而予血塞通、天麻素等藥物治療，但病情仍不斷進(jìn)展，為求進(jìn)一步診斷與治療，遂至我院就診，門診以頭暈原因待查收入神經(jīng)內(nèi)科。自患病以來(lái)，精神稍差，睡眠可，飲食正常，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個(gè)人史及家族史 既往身體健康，否認(rèn)特殊慢性疾病病史，父母非近親婚配。其父現(xiàn)年73歲，身體健康，其母71歲，于33歲出現(xiàn)行走不穩(wěn)癥狀；另有兄弟姊妹5人，除三兄30歲時(shí)死于車禍，長(zhǎng)兄目前尚未發(fā)病，其余3人中二姐現(xiàn)年51歲、四兄43歲、六弟39歲，均于36歲時(shí)出現(xiàn)與先證者相類似的癥狀；先證者母親及二姐因下肢運(yùn)動(dòng)障礙失去行走能力。

診斷及治療經(jīng)過(guò) 入院后體格檢查：神志清楚，對(duì)答切題，呈爆破性語(yǔ)言，雙眼各向活動(dòng)正常，可見(jiàn)粗大的水平眼震。行走時(shí)步基增寬，四肢肌力正常，肌張力減低；雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射、跟-膝-腱反射存在。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)快復(fù)輪替試驗(yàn)笨拙，跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，直線行走不能，Romberg征陽(yáng)性，肌回縮實(shí)驗(yàn)（反擊征）陽(yáng)性。雙上肢意向性震顫。雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，右側(cè)Babinsik征陽(yáng)性，左側(cè)Babinsik征、雙側(cè)Chaddock征陰性。深淺感覺(jué)正常，腦膜刺激征陰性。洼田飲水試驗(yàn)2級(jí)。神經(jīng)功能量表檢查：經(jīng)征得先證者及其母、二姐、四兄、六弟知情同意，均于我院接受國(guó)際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)價(jià)量表（ICARS）檢查，檢查結(jié)果顯示：總評(píng)分分別為44、84、64、26和25，其中姿勢(shì)和步態(tài)障礙靜態(tài)評(píng)分為18、32、26、9和8，動(dòng)態(tài)肢體協(xié)調(diào)評(píng)分為21、44、30、13和13，語(yǔ)言障礙評(píng)分為3、4、4、2和2，眼球運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分為2、4、4、2和2（表1）。先證者實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)均無(wú)明顯異常。心臟、頸部血管及腹部彩超檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)檢查：先證者T2WI平掃顯示小腦萎縮，以小腦蚓部明顯，腦干輕度萎縮（圖1a）。根據(jù)家族史分別對(duì)先證者之母、二姐、四兄、六弟進(jìn)行MRI檢查，其四兄及六弟既往保存有完整的MRI檢查資料，亦呈小腦萎縮表現(xiàn)（圖1b，1c）。結(jié)合先證者家族史、臨床特征、影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病，且符合常染色體顯性遺傳性疾病遺傳特點(diǎn)。在征得先證者及其子女，家族中其父母、長(zhǎng)兄及其子、二姐及其女、三兄之子女、四兄及其子、六弟及其子女共16人知情同意，采集靜脈血5 ml，采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）聯(lián)合毛細(xì)管電泳（CE）法對(duì)臨床常見(jiàn)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）1、2、3、6、7、12、17型，以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）等常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)（ADCA）亞型進(jìn)行基因檢測(cè)（北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司），結(jié)果顯示：先證者（Ⅱ9）CACNA1A基因的1個(gè)等位基因CAG拷貝數(shù)超出正常范圍，為23次；家族中先證者之母（Ⅰ2）、二姐（Ⅱ3）、四兄（Ⅱ7）、先證者之女（Ⅲ9）、六弟（Ⅱ11）及其子（Ⅲ）11共6人存在CACNA1A基因CAG重復(fù)擴(kuò)增，擴(kuò)增次數(shù)均超出正常范圍，為23次，符合SCA6型致病特點(diǎn)，該家系明確為SCA6型家系（圖2）。治療原則以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝為主，予以胞二磷膽堿0.50 g/d靜脈滴注、輔酶Q10口服10 mg/次（3次/d）、丁苯肽口服200 mg/次（3次/d）?；颊吖沧≡?0天，出院時(shí)頭暈、行走不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等癥狀無(wú)明顯改善，出院后繼續(xù)口服胞二磷膽堿200 mg/次（3次/d）和銀杏葉提取物40 mg/次（3次/d）。3個(gè)月復(fù)診時(shí)，癥狀與體征仍如前。

圖1 頭部橫斷面T2WI顯示小腦萎縮，以小腦蚓部明顯；腦干輕度萎縮（箭頭所示） 1a 先證者 1b 先證者四兄 1c先證者六弟Figure 1 Brain imaging showed cerebellar atrophy on axial T2WI,especially in vermis and mild atrophy in brainstem(arrows indicate) The proband(Panel 1a).The fourth brother of the proband(Panel 1b).The sixth brother of the proband(Panel 1c).

圖2 SCA6型家系圖Figur e 2 The SCA6 pedigree of three generations of the patient's family.

表1 SCA6型家系ICARS量表檢查結(jié)果Table 1.Results of ICARSscale of SCA6 pedigree

討 論

遺傳性共濟(jì)失調(diào)是一大類具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性、病死率和病殘率均較高的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%～15%［1］。遺傳性共濟(jì)失調(diào)多于成年期（＞30歲）發(fā)病，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要特征，表現(xiàn)為平衡障礙、進(jìn)行性肢體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，同時(shí)可伴有舞蹈癥、帕金森樣癥狀、肌張力障礙等錐體外系癥狀［2］，以及錐體系、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、脊髓、周圍神經(jīng)損害，亦可伴大腦皮質(zhì)功能損害如認(rèn)知功能障礙和（或）精神行為異常等。本文家系三代共16人接受基因檢測(cè)，其中先證者母親、二姐、四兄、六弟及其子、先證者及其女共7例存在CACNA1A基因變異，其中先證者及其母、二姐、四兄、六弟共5例已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，發(fā)病年齡為33～37歲，該家系第三代2例CACNA1A基因變異攜帶者年齡＜18歲（分別為9歲和12歲），目前尚無(wú)臨床癥狀，符合成年期發(fā)病之特點(diǎn)。與其他SCA類型相比，SCA6型發(fā)病較晚。本文家系中5例患者均接受ICARS量表檢查，該量表是半定量化的神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表，可以描述和定量評(píng)價(jià)典型的小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，包括姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分、動(dòng)態(tài)功能評(píng)分、語(yǔ)言障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分，總分為100，評(píng)分越高，提示協(xié)調(diào)功能障礙越嚴(yán)重，本文家系中以先證者母親ICARS量表評(píng)分最高，其次為其二姐、先證者、四兄、六弟，5例患者的評(píng)分均與其病程相關(guān)。該家系患者語(yǔ)言障礙和眼球運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)步態(tài)障礙、肢體協(xié)調(diào)癥狀要輕，且均以步態(tài)異常為首發(fā)癥狀并進(jìn)行性加重，其中年齡較大的先證者之母及其二姐目前已不能獨(dú)立行走，提示SCA6型病例大多以步態(tài)共濟(jì)失調(diào)發(fā)病且可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。研究表明，SCA6型患者在臨床癥狀出現(xiàn)之前即已存在選擇性步態(tài)障礙，其步態(tài)障礙對(duì)疾病進(jìn)展具有較高的敏感性［3］，且平衡障礙與其疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是SCA6型臨床綜合征進(jìn)展的特征性表現(xiàn)［4］。本文先證者洼田飲水試驗(yàn)為2級(jí)，家系中所有患者均無(wú)明顯吞咽困難、飲水嗆咳主訴。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究表明，SCA6型患者所表現(xiàn)的吞咽困難通常比SCA3型輕，該研究經(jīng)對(duì)14例SCA6型患者進(jìn)行反復(fù)的熒光透視檢查（videofluoroscopic examinations）發(fā)現(xiàn)，其吞咽困難總體進(jìn)展十分緩慢［5］。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)曾報(bào)道SCA6型兩家系臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：（1）遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。（2）于中年期發(fā)病，病程進(jìn)展緩慢，癥狀相對(duì)較輕。（3）軀干和（或）肢體共濟(jì)失調(diào)。（4）慢眼活動(dòng)。（5）假性延髓麻痹。（6）眼震。（7）意向性震顫。（8）腱反射減弱或活躍。（9）病理征陰性。（10）頭部MRI顯示小腦萎縮，而腦干基本正常［6］。本文家系臨床特點(diǎn)與上述基本相似，但也存在一些差異，本文家系未見(jiàn)明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，頭部MRI可見(jiàn)小腦萎縮，以小腦蚓部明顯，腦干輕度萎縮；且病理征呈陽(yáng)性。國(guó)外也有文獻(xiàn)報(bào)道，SCA6型患者小腦蚓部萎縮較半球更為嚴(yán)重，且可累及腦干，類似于橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）改變［7］。本文首次報(bào)告我國(guó)云南省大理白族自治州SCA6型家系且病例數(shù)較多，共16人行SCA1、2、3、6、7、12、17，以及DRPLA亞型相關(guān)基因檢測(cè)，其中7例CACNA1A基因存在異常擴(kuò)增，為大理地區(qū)遺傳性共濟(jì)失調(diào)流行病學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

SCA6型目前尚無(wú)有效的治療藥物，臨床上仍以對(duì)癥和支持治療為主，主要目的是減輕癥狀、延緩病情進(jìn)展，改善日常生活自理能力。主要治療藥物包括神經(jīng)保護(hù)劑輔酶Q10、艾地苯醌、利魯唑等，雖然這些藥物的神經(jīng)保護(hù)效果尚有待證實(shí)，但有研究顯示，利魯唑具有改善遺傳性共濟(jì)失調(diào)患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的作用［8-9］。對(duì)癥治療藥物包括丁螺環(huán)酮、坦度螺酮，可改善患者共濟(jì)失調(diào)癥狀；左旋多巴及其復(fù)合制劑、苯海索、金剛烷胺等則用于改善錐體外系癥狀。非藥物治療主要包括神經(jīng)康復(fù)、經(jīng)顱磁刺激、心理治療等。此外，基因治療和干細(xì)胞移植亦具有廣闊的應(yīng)用前景，尚待進(jìn)一步研發(fā)。

利益沖突無(wú)