白塞病神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床及免疫學(xué)特征分析

毛玉景 劉田

白塞?。˙D）又稱貝赫切特病或白塞綜合征，是一種病因未明的慢性復(fù)發(fā)性血管炎性疾病，以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚病變?yōu)橹饕卣?，并可累及全身任何大小和類型的血管?］，目前病因與發(fā)病機(jī)制尚未闡明，血清學(xué)檢查顯示炎性細(xì)胞因子、可趨化因子水平明顯升高。白塞病累及中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)稱為神經(jīng)白塞?。∟BD），是白塞病最為嚴(yán)重的臨床類型，患者大多預(yù)后不良，也是殘疾或死亡的主要原因之一［2］。臨床上常因病史采集不詳細(xì)、體格檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查不充分或缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致診斷和治療延誤，從而影響患者預(yù)后?；诖?，本研究對(duì)北京大學(xué)人民醫(yī)院近年收治的由風(fēng)濕免疫科與神經(jīng)內(nèi)科共同確診的33例神經(jīng)白塞病患者的癥狀與體征、腦脊液和影像學(xué)資料進(jìn)行回顧，并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，并與同期住院的41例無神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)的白塞病患者的相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行比較，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和早期診斷準(zhǔn)確率。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際神經(jīng)白塞病專家顧問組（International Neuro Behcet's Advisory Group）制定的相關(guān)共識(shí)［3］。（1）符合2014年白塞病國(guó)際研究組診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICBD）［4］，即在具備復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的基礎(chǔ)上，同時(shí)存在以下表現(xiàn)中至少兩項(xiàng)：復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍、眼部損害、皮膚表現(xiàn)或針刺試驗(yàn)陽(yáng)性。（2）有神經(jīng)系統(tǒng)受損臨床表現(xiàn)，如頭痛、腦卒中樣發(fā)作、大小便障礙、共濟(jì)失調(diào)等。（3）以下指標(biāo)中至少具備1項(xiàng)：局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損體征（臨床診斷）、神經(jīng)影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)受累或腦靜脈竇血栓形成（CVST）、間斷性腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高或壓力增高。（4）已排除其他可能的疾病，例如神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他風(fēng)濕免疫性疾病等。（5）本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019PHA045），患者及其家屬對(duì)研究項(xiàng)目知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）血常規(guī)或者肝腎功能明顯異常。（2）白塞病發(fā)病前合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。（3）合并妊娠、腫瘤、慢性乙型病毒性肝炎等疾病。

3.一般資料 選擇2013年1月至2019年1月在我院風(fēng)濕免疫科住院治療且診斷明確的的白塞病患者共74例，男性45例，女性29例；年齡15～77歲，平均（40.24±15.24）歲；病程0～44年，中位病程5.00（2.00，16.25）年。其中，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍占91.89%（68/74）、生殖器潰瘍50%（37/74）、皮膚病變51.35%（38/74）、關(guān)節(jié)病變36.49%（27/74）、眼炎44.59%（33/74）、消化系統(tǒng)病變28.38%（21/74）、循環(huán)系統(tǒng)病變13.51%（10/74）。根據(jù)患者是否有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)分為神經(jīng)白塞病組（NBD組，33例）和非神經(jīng)白塞病組（非NBD組，41例）。

二、研究方法

1.臨床資料收集 （1）臨床表現(xiàn)：包括復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)病變、眼炎、消化系統(tǒng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。（2）血清學(xué)免疫指標(biāo)：采用Monitor-100型Vital全自動(dòng)血沉儀（意大利ELACTA LAB公司）檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR，魏氏法）；通過IMMAGE-800特定蛋白分析系統(tǒng)（美國(guó)Beckman Coulter公司），分別以顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法、單向免疫擴(kuò)散法檢測(cè)血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM）和補(bǔ)體（C3、C4），速率比濁法測(cè)定血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）。（3）影像學(xué)指標(biāo)：采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Discovery 750 MRI掃描儀分別行橫斷面T1WI和T2WI序列、DWI和冠狀位FLAIR成像，重點(diǎn)觀察端腦和（或）間腦連接體、腦干受累情況。根據(jù)臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學(xué)檢查，中樞型白塞病共分為3型，即實(shí)質(zhì)型（p-NBD），以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性實(shí)質(zhì)病變?yōu)橹髡?，可進(jìn)一步分為急性p-NBD和慢性進(jìn)展型p-NBD；非實(shí)質(zhì)型（np-NBD），表現(xiàn)為以腦靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVT）為主的顱內(nèi)血管病變；混合型，上述兩種表現(xiàn)兼有。（4）腦脊液檢查：檢測(cè)項(xiàng)目包括顱內(nèi)壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量、葡萄糖，伴有發(fā)熱的患者同時(shí)完善病原學(xué)檢查。

2.治療及預(yù)后評(píng)價(jià) （1）治療原則：①激素。急性和（或）亞急性實(shí)質(zhì)型神經(jīng)白塞病患者，首選足量甲潑尼龍1～2 mg（/kg·d）靜脈滴注，出院后改為序貫醋酸潑尼松口服，1個(gè)月后以每10～15天減5～10 mg逐漸減量，療程3～6個(gè)月；危重癥患者則采取甲潑尼龍沖擊治療，500～1000 mg（×3 d）靜脈滴注，根據(jù)療效可重復(fù)給藥；單純顱內(nèi)高壓而無腦實(shí)質(zhì)或者周圍神經(jīng)病變者，以中等劑量醋酸潑尼松0.50～1.00 mg（/kg·d）口服，每10～15天減5～10 mg，療程1～2個(gè)月。②免疫抑制劑。首次發(fā)病患者一經(jīng)確診即開始免疫抑制劑治療，療程2～3年。首選藥物為環(huán)磷酰胺，誘導(dǎo)緩解期每周1次（0.40 g）或每2周1次（0.60 g）靜脈滴注，維持期以50 mg/d口服；亦可以選擇硫唑嘌呤2～3 mg（/kg·d）、嗎替麥考酚酯1.50～2.00 g/d、甲氨蝶呤7.50～25.00 mg/晚口服。③生物制劑。主要適用于發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)受累且經(jīng)激素和免疫抑制劑治療無效，或復(fù)發(fā)性、慢性進(jìn)行性腦實(shí)質(zhì)受累患者。所用藥物包括阿達(dá)木單抗40 mg，每2周皮下注射1次；英夫利昔單抗首次應(yīng)用和第2、6周時(shí)的劑量均為5 mg/kg，然后減至每8周3 mg/kg皮下注射；托珠單抗8 mg/kg靜脈滴注，每4周1次。④其他治療。對(duì)于同時(shí)伴有黏膜、消化系統(tǒng)或關(guān)節(jié)受累者，在上述治療基礎(chǔ)上可聯(lián)合沙利度胺50～100 mg/d、美沙拉嗪1.50 g/d或來氟米特10～20 mg/d、秋水仙堿1.50 mg/d等對(duì)癥藥物治療。（2）預(yù)后評(píng)價(jià)：出院初期每月復(fù)診1次，病情穩(wěn)定超過6個(gè)月者每3個(gè)月復(fù)診1次。住院期間臨床癥狀減輕、影像學(xué)異常信號(hào)減少或吸收、顱內(nèi)壓降至正?；蛳陆怠?0%、腦脊液指標(biāo)趨于正常參考值范圍者，視為臨床好轉(zhuǎn)；出院后復(fù)診時(shí)無明顯癥狀或體征、影像學(xué)檢查顯示病灶縮小或消失、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常，視為病情穩(wěn)定。于藥物治療12個(gè)月時(shí)進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)，分為完全緩解（神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)病灶完全消失、生活能夠自理）和部分緩解（神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和影像學(xué)異常明顯好轉(zhuǎn)、激素劑量減少＞50%、生活基本自理）。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析，選入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)為α入=0.05，α出=0.10。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總體發(fā)病情況

NBD組患者于白塞病首發(fā)癥狀出現(xiàn)0～42年、平均（86.52±35.71）個(gè)月后發(fā)病，不同病變所占比例分別為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍占90.91%（30/33），生殖器潰瘍39.39%（13/33），皮膚病變57.58%（19/33，包括結(jié)節(jié)性紅斑12/19例、非糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性痤瘡4/19例、假性毛囊炎3/19例、皮膚膿皰1/19例），關(guān)節(jié)病變27.27%（9/33），眼炎36.36%（12/33，葡萄膜炎11例、視網(wǎng)膜血管炎1例），消化系統(tǒng)病變45.45%（15/33，腸道潰瘍8例、食管及胃部潰瘍7例），循環(huán)系統(tǒng)病變約占21.21%（7/33，頸動(dòng)脈瘤1例、腹主動(dòng)脈瘤1例、主動(dòng)脈弓升主動(dòng)脈瘤1例、下肢靜脈血栓形成3例、下肢靜脈血栓合并肺栓塞1例）。與非NBD組相比，兩組性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)病變、眼炎、循環(huán)系統(tǒng)病變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但NBD組消化系統(tǒng)病變發(fā)生率（P=0.003），血清C3（P=0.020）、C4（P=0.001）水平均高于非NBD組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血清紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IgG、IgA和IgM等免疫學(xué)指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。因抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）、人類白細(xì)胞抗原B51（HLA-B51）等數(shù)據(jù)不完整，故未納入統(tǒng)計(jì)分析。

二、神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)

1.癥狀與體征 NBD組患者主要表現(xiàn)為頭痛［48.48%（16/33）］，一側(cè)肢體麻木、無力或活動(dòng)障礙［15.15%（5/33）］，構(gòu)音障礙［12.12%（4/33）］，惡心、嘔吐［9.09%（3/33）］，共濟(jì)失調(diào)［9.09%（3/33）］，四肢麻木［9.09%（3/33）］或大小便障礙［3.03%（1/33）］。共30例患者行MRI檢查，呈異常影像者占80%（24/30），表現(xiàn)為單個(gè)不規(guī)則或融合斑片狀病灶，呈長(zhǎng)T1、等T1信號(hào)或長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR成像為高信號(hào)（圖1）；3例行CT檢查者中1例可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)微小梗死灶，余2例未見異常。共17例患者進(jìn)行腦脊液檢查，約占51.52%（17/33）。7例顱內(nèi)高壓（190～210 mm Hg，1 mm Hg=0.133 k Pa）患者中5例常規(guī)、生化指標(biāo)于正常參考值范圍，且影像學(xué)檢查無腦實(shí)質(zhì)病變，2例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)［（7.66～8.54）×106/L］明顯增多，影像學(xué)可見腦實(shí)質(zhì)病灶分別位于雙側(cè)額葉、雙側(cè)腦室后角旁（1例），以及腦干、小腦、基底節(jié)區(qū)大面積梗死灶（1例）；10例顱內(nèi)壓正常者，影像學(xué)提示腦實(shí)質(zhì)病變（腦干2例、大腦半球8例），淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)［（8.92～17.54）×106/L］明顯增多，蛋白定量［＞0.40 g/L（8例）］和葡萄糖［＜2.50 mmol/L（2例）］水平異常。

圖1 女性患者，25歲，神經(jīng)白塞病病史2年。治療前后頭部橫斷面FLAIR成像所見 1a 治療前右側(cè)顳葉、左側(cè)丘腦等區(qū)域大小不等不規(guī)則片狀異常信號(hào)，呈高信號(hào)，其中最大病灶為22.70 mm×19.90 mm 1b 阿達(dá)木單抗治療4個(gè)月仍顯示高信號(hào)，但范圍明顯縮小，為14.50 mm×10.20 mm 1c 治療1年3個(gè)月上述區(qū)域異常高信號(hào)消失Figure 1 Female,25 years old,with a medical history of 2 years.Axial FLAIR findings before and after treatment Before treatment,irregular sheet-like abnormal signal lesions of varying sizes were seen in the right temporal lobe and left thalamus,it was high signal in FLAIR sequence lesions.The largest lesion size was 22.70 mm×19.90 mm(Panel 1a).Cranial MRI was reexamined after 4 months of adalimumab treatment,and the lesion area was significantly smaller than before,the lesion was 14.50 mm×10.20 mm(Panel 1b).Reexamined after 1 year and 3 months of treatment,and the lesion was almost completely absorbed(Panel 1c).

2.影像學(xué)特點(diǎn) NBD組中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)型病變者約占69.70%（23/33）、非實(shí)質(zhì)型15.15%（5/33）、混合型（實(shí)質(zhì)與非實(shí)質(zhì)兼有）6.06%（2/33）；周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變僅占9.09%（3/33）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)型損害主要分布于腦干、大腦半球、小腦及腦膜，可單獨(dú)存在亦可合并共存，如大腦與腦干同時(shí)受累（1例）或大腦、小腦及腦干同時(shí)受累（1例），但腦膜受累者均合并大腦半球損害（4例）。（1）腦干受累：約占18.18%（6/33），以中腦、腦橋損害為主；亦可見腦橋左后部及延髓左前部斑片狀信號(hào)影（1例），臨床表現(xiàn)為延髓麻痹癥狀，以及腦神經(jīng)和錐體束受損體征。（2）大腦半球受累：發(fā)生率為51.52%（17/33），以腦白質(zhì)、腦室周圍、丘腦和基底節(jié)區(qū)明顯脫髓鞘、梗死或出血性病變?yōu)橹鳎R床呈卒中樣發(fā)作、人格異常、錐體外系癥狀或大小便障礙。（3）小腦受累：僅占9.09%（3/33），主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)。（4）腦膜受累：占12.12%（4/33）。非實(shí)質(zhì)型病變患者（5例）主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀如頭痛、惡心、嘔吐等，但腦脊液常規(guī)及生化指標(biāo)無異常；混合型病變（2例）呈腦實(shí)質(zhì)損害合并顱內(nèi)壓升高特點(diǎn)；3例（19.09%）周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害患者（3例）以肢體麻木、無力為主要表現(xiàn)。

三、治療及預(yù)后

1.治療原則 NBD組患者均予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量相當(dāng)于甲潑尼龍（54.51±20.63）mg/d，其中3例腦干受累急性期患者同時(shí)接受甲潑尼龍500 mg（×3 d）沖擊治療。33例中20例（60.61%）應(yīng)用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺［36.36%（12/33）］、硫唑嘌呤［15.15%（5/33）］或嗎替麥考酚酯［9.09%（3/33）］；在此基礎(chǔ)上，伴口腔潰瘍者聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺（7例占21.21%），合并關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)腫痛患者輔以白芍總苷（7例占21.21%）、來氟米特或秋水仙堿，胃腸道潰瘍者可與美沙拉嗪聯(lián)用，重癥者則需聯(lián)合應(yīng)用生物制劑（5例占15.15%），所選藥物為阿達(dá)木單抗（3例）、英夫利昔單抗（1例）或托珠單抗（1例）。

2.預(yù)后 本組患者中位住院時(shí)間36（23，48）d，18例（54.55%）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀基本消失、影像學(xué)病灶范圍縮?。?0%；11例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀部分減輕、影像學(xué)病灶范圍縮小達(dá)20%～50%，其中2例因腦干受累（1例）或腦干、大腦、小腦多發(fā)病灶（1例）而接受阿達(dá)木單抗治療；另有3例患者因甲潑尼龍治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無改善，分別予以阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗和托珠單抗治療。7例顱內(nèi)高壓患者，治療后5例降至正常值范圍、2例下降＞20%；12例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高患者均有所下降，9例降至正常水平。臨床緩解率達(dá)87.88%（29/33）。除1例腦干多發(fā)病變患者因合并顱內(nèi)感染致多器官衰竭死亡，其余32例均獲得12.00～83.75個(gè)月隨訪，平均（26.83±7.24）個(gè)月，病情穩(wěn)定者占84.85%（28/33）、完全緩解63.64%（21/33）、部分緩解21.21%（7/33）、復(fù)發(fā)12.12%（4/33）。有7例患者（部分緩解3例、復(fù)發(fā)4例）遺留腦實(shí)質(zhì)損害，包括面部、肢體麻木（2例），肢體活動(dòng)障礙（3例），頭痛（4例），頭暈（3例）及記憶力減退（1例）。

四、危險(xiǎn)因素分析

以是否罹患神經(jīng)白塞病作為因變量，性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)病變、眼炎、消化系統(tǒng)病變、循環(huán)系統(tǒng)病變、ESR、CRP、IgG、IgA、IgM、C3、C4為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：消化系統(tǒng)病 變（P=0.005，OR=4.861）、C3（P=0.028，OR=1.002）和C4（P=0.003，OR=1.011）水平升高是罹患神經(jīng)白塞病的主要危險(xiǎn)因素（表2，3）；將單因素分析結(jié)果中符合納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)的影響因素，以及文獻(xiàn)報(bào)道可能與神經(jīng)白塞病有密切關(guān)系的眼炎納入多因素Logistic回歸分析，提示消化系統(tǒng)病變（P=0.017，OR=4.373）和C4水平升高（P=0.043，OR=1.009）為神經(jīng)白塞病的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 罹患神經(jīng)白塞病影響因素變量賦值表Table 2.Variable assignment table of influencing factors for suffering from neuro-Bechet's disease

表4 神經(jīng)白塞病影響因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for neuro-Bechet's disease

討 論

白塞病是一種以口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼炎三聯(lián)征為臨床特征，并多系統(tǒng)受累的慢性血管炎性疾病。按照受累臟器不同可分為血管型、神經(jīng)型、胃腸型等，神經(jīng)型系指中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者可進(jìn)一步分為腦實(shí)質(zhì)受累和非腦實(shí)質(zhì)受累，前者主要累及腦干、脊髓和大腦半球，患者大多預(yù)后不良，后者則以靜脈竇血栓和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等為主［5-6］。

神經(jīng)白塞病的患病率為1.3%～59.0%，其間的差異可能與不同研究采用的設(shè)計(jì)類型、疾病定義、種族、地域、神經(jīng)病學(xué)專業(yè)程度和治療方案不同有關(guān)［7］。絕大多數(shù)神經(jīng)白塞病患者于白塞病癥狀出現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)病，好發(fā)于男性，男∶女比例約為2.8∶1，男性患者預(yù)后較差、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［5］；高發(fā)年齡為20～40歲，多于白塞病發(fā)病后1～10年發(fā)病，平均發(fā)病年齡為31.5歲，部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)［7-8］。本研究NBD組男性為20例、女性13例，男∶女之比約為1.54∶1，發(fā)病年齡10～69歲，平均（32.94±12.44）歲，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征出現(xiàn)在白塞病首發(fā)癥狀后的0～42年，平均為（86.52±35.71）個(gè)月，其中1例以頭痛為首發(fā)癥狀，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。神經(jīng)白塞病主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，僅少數(shù)病例以周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累為主［7］，本研究NBD組有3例患者呈多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，其余30例均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。神經(jīng)白塞病臨床表現(xiàn)具有多樣性，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位不同而表現(xiàn)各異，但以頭痛和錐體束損害癥狀最為常見［9］，較少累及脊髓［10］，本研究NBD組頭痛發(fā)生率為48.48%（16/33），MRI提示存在明顯脊髓病變者僅1例。

表3 神經(jīng)白塞病影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for neuro-Bechet's disease

MRI是目前診斷神經(jīng)白塞病神經(jīng)系統(tǒng)損害最為敏感的方法，表現(xiàn)為T1WI等或低信號(hào)、T2WI和FLAIR成像高信號(hào)，CT對(duì)神經(jīng)白塞病的敏感性和特異性遠(yuǎn)低于MRI；本研究NBD組僅3例急診患者行CT檢查，2例未見明顯異常、1例顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙灶（可能血管周圍間隙增寬），其余30例入院后均經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害征象，腦實(shí)質(zhì)病灶主要分布在腦干、基底節(jié)和腦室周圍。Farahangiz等［11］經(jīng)對(duì)58例神經(jīng)白塞病患者頭部MRI觀察發(fā)現(xiàn)，腦實(shí)質(zhì)型神經(jīng)白塞病患者的頭部病灶以腦室周圍、淺層腦白質(zhì)、中腦和腦橋常見。有研究顯示，從首診白塞病至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀的中位時(shí)間約為6年，腦實(shí)質(zhì)型、非腦實(shí)質(zhì)型、混合型和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變患病率分別為61.04%（47/77）、28.57%（22/77）、6.49%（5/77）和3.90%（3/77）；與非腦實(shí)質(zhì)型患者相比，腦實(shí)質(zhì)型患者眼部受累更為常見，腦實(shí)質(zhì)病變嚴(yán)重程度依次為腦干［72.34%（34/47）］、小腦［44.68%（21/47）］和間腦［38.30%（18/47）］［12］。本研究NBD組腦實(shí)質(zhì)型占69.70%（23/33）、非腦實(shí)質(zhì)型15.15%（5/33）、混合型6.06%（2/33）、周圍神經(jīng)系統(tǒng)型9.09%（3/33）；其中6例累及腦干，病灶主要位于中腦和腦橋，僅1例MRI顯示延髓受累，17例累及大腦半球，以白質(zhì)、腦室周圍、丘腦和基底節(jié)區(qū)病變程度較為嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。筆者認(rèn)為，神經(jīng)白塞病病灶分布特點(diǎn)可能與大腦半球中線區(qū)靜脈引流側(cè)支循環(huán)較少有關(guān)。本研究NBD組有1例患者病程中發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血，但該患者并不存在蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其病因考慮與白塞病有關(guān)，文獻(xiàn)檢索鮮有報(bào)道，故尚無相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。腦脊液檢查對(duì)神經(jīng)白塞病的診斷和疾病活動(dòng)性的判斷至關(guān)重要，腦實(shí)質(zhì)型患者以蛋白定量或白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多為主，但顱內(nèi)壓常于正常參考值；而以顱內(nèi)高壓為主要表現(xiàn)的病例一般僅表現(xiàn)為壓力升高，極少出現(xiàn)蛋白定量或白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，本研究NBD組患者入院后共17例行腦脊液檢查，其中腦實(shí)質(zhì)型和非腦實(shí)質(zhì)型顱內(nèi)壓升高患者腦脊液檢查所存在的差異性也證實(shí)了這一點(diǎn)，由于樣本量較小，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)加以證實(shí)。目前認(rèn)為，白塞病腦實(shí)質(zhì)損害機(jī)制與腦小血管受累有關(guān)，而顱內(nèi)壓升高是由于凝血機(jī)制異常引起的腦靜脈或靜脈竇血栓形成所致［13-14］。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，約有40%的顱內(nèi)壓升高患者M(jìn)RV檢查可見顱內(nèi)靜脈竇血栓形成［13，15］，提示對(duì)于以顱內(nèi)高壓為主要表現(xiàn)的神經(jīng)白塞病患者應(yīng)盡早施行MRV篩查，明確是否存在顱內(nèi)靜脈竇血栓，本研究尚缺乏此方面的臨床數(shù)據(jù)。

經(jīng)與同期住院的非神經(jīng)白塞病患者比較發(fā)現(xiàn)，NBD組患者消化系統(tǒng)病變發(fā)生率和血清補(bǔ)體水平較高，但有關(guān)發(fā)病年齡、性別、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害、關(guān)節(jié)炎、眼部受累，以及血清炎癥指標(biāo)CRP、ESR及免疫球蛋白等數(shù)據(jù)二者并無明顯差異；多因素Logistic回歸提示，消化系統(tǒng)病變、血清C4水平升高可能為神經(jīng)白塞病之危險(xiǎn)因素。目前針對(duì)神經(jīng)白塞病危險(xiǎn)因素的臨床研究較少，Houman等［16］認(rèn)為，神經(jīng)白塞病生殖器潰瘍發(fā)生率高于非神經(jīng)白塞病，較少合并胃腸道病變，二者眼部受累無顯著差異；但I(xiàn)deguchi等［17］觀察的病例中神經(jīng)白塞病較非神經(jīng)白塞病患者更易合并眼部損害，較少發(fā)生生殖器潰瘍，與Houman等［16］的結(jié)果相反；Yan［18］等亦支持腦實(shí)質(zhì)型神經(jīng)白塞病患者眼部受累更為普遍的觀點(diǎn)。各項(xiàng)研究之間存在的差異可能與人種、地域，以及樣本大小有關(guān)，有待大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

目前尚無關(guān)于神經(jīng)白塞病治療的Ⅰ級(jí)證據(jù)，主要依據(jù)觀察性研究，其治療可分為兩個(gè)階段，即急性發(fā)作期和預(yù)防復(fù)發(fā)［19］。按照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2018年白塞病診斷與治療推薦意見［20］：腦實(shí)質(zhì)型患者急性期首選大劑量糖皮質(zhì)激素治療，危重癥患者則須采取激素沖擊療法，本研究NBD組有3例病情嚴(yán)重者接受激素沖擊療法，同時(shí)輔助環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療，治療期間避免使用環(huán)孢素類抗生素，本研究有20例患者使用免疫抑制劑治療。近年隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用，危重癥患者尚可選用抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單克隆抗體如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等，2018年EULAR指南指出，抗TNF-α單克隆抗體應(yīng)作為重癥或難治性腦實(shí)質(zhì)型患者的一線治療藥物［20］。據(jù)劉金晶等［21］報(bào)告，10例行英夫利昔單抗治療的重癥或（和）難治性神經(jīng)白塞病患者，有1例完全緩解、8例部分緩解；本研究NBD組接受抗TNF-α單克隆抗體治療的4例患者中1例完全緩解、3例部分緩解，均有效。神經(jīng)白塞病患者大多預(yù)后不良，重大血管疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為其主要致死原因［22-23］，本研究NBD組即有1例患者死于多發(fā)性腦干病變合并顱內(nèi)感染。神經(jīng)白塞病患者經(jīng)積極的治療仍可獲得較好預(yù)后，但病情進(jìn)展者預(yù)后不良。

綜上所述，神經(jīng)白塞病是白塞病的少見臨床表現(xiàn)，癥狀與體征復(fù)雜多樣，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累常見，較少出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，對(duì)于表現(xiàn)為消化系統(tǒng)病變、血管受累和血清補(bǔ)體水平升高的白塞病患者，應(yīng)警惕神經(jīng)白塞病。治療原則以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或生物制劑治療為主，早期診斷、規(guī)范化治療可使大多數(shù)患者獲得良好預(yù)后。

利益沖突無