先天性X連鎖腎性尿崩癥繼發(fā)早發(fā)痛風(fēng)的1個(gè)家系報(bào)道

朱虹 徐燕琳 杜田 陳振東 黃莉 牟利軍

先天性腎性尿崩癥（congenital nephrogenic diabetes insipidus,CNDI）是由于患者的抗利尿激素受體2（arginine vasopressin receptor 2,AVPR2）基因突變，導(dǎo)致抗利尿激素（arginine vasopressin,AVP）受體合成或功能發(fā)生障礙，從而引起腎性尿崩癥[1-2]。CNDI臨床罕見，早發(fā)痛風(fēng)往往由單基因突變所致，但需首先排除繼發(fā)因素。目前國內(nèi)CNDI繼發(fā)早發(fā)痛風(fēng)病例的相關(guān)報(bào)道鮮見。本文報(bào)道一個(gè)AVPR2基因突變導(dǎo)致X連鎖CNDI繼發(fā)早發(fā)痛風(fēng)的家系，探討CNDI繼發(fā)早發(fā)痛風(fēng)的可能機(jī)制及其治療策略。

1 臨床資料

患者男，24歲，因“煩渴、多飲、多尿24年，反復(fù)多關(guān)節(jié)紅、腫、痛6年”于2019年3月入住建德市第一人民醫(yī)院?；颊咴趮胗變簳r(shí)期就有明顯的惡心、嘔吐，伴煩渴、多飲、多尿，易激惹，飲水量及尿量呈進(jìn)行性增多；少年時(shí)飲水量可達(dá)10 L/d以上，夜尿達(dá)6次。6年前患者開始出現(xiàn)四肢多關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，并反復(fù)發(fā)作。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族性遺傳史及類似病史。入院查體：血壓148/98 mmHg，BMI 34.55，左足踝關(guān)節(jié)紅腫，皮溫高，觸痛明顯，右中指掌指關(guān)節(jié)見直徑約1 cm痛風(fēng)石。血生化：鈉145.2 mmol/L（正常范圍：135～145 mmol/L），尿酸 552.0 μmol/L（正常范圍：202.3～416.5 μmol/L），肌酐 92.9 μmol/L（正常范圍：59～104 μmol/L），F(xiàn)PG 6.2 mmol/L，TG 3.04 mmol/L（正常范圍：0.56～1.70 mmol/L）。血滲透壓：303 mOsm/kgH2O，尿滲透壓：54 mOsm/kgH2O；尿比重：1.001；尿量 11 850 ml/d，尿酸清除率為4.93 ml/min。泌尿系統(tǒng)B超檢查未見異常。垂體增強(qiáng)MRI：垂體柄異常信號(hào)結(jié)節(jié)，考慮囊腫。右側(cè)垂體不均質(zhì)低強(qiáng)化。雙足雙能量CT：左足第3、4跖骨近端骨間，右跟骨前內(nèi)側(cè)可見小片狀尿酸結(jié)晶沉著，形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)。禁水加壓素試驗(yàn)在進(jìn)行2 h后因患者不能耐受提前終止。治療：首先考慮遺傳性中樞性尿崩癥，予醋酸去氨加壓素0.6 mg/d，治療7個(gè)月患者尿量無變化。故考慮患者為腎性尿崩癥，予全外顯因子基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者AVPR2半合子突變（c:316C＞T,p.Arg106Cys），來源為母親，父親無突變（圖1），父母均無癥狀，家系分析符合X連鎖遺傳方式（圖2）。CNDI診斷明確，治療上改氫氯噻嗪100 mg/d，同時(shí)予苯溴馬隆50 mg/d聯(lián)合非布司他40 mg/d降尿酸治療，2個(gè)月后患者夜尿由6次減少至1～2次，尿量減少至5 000～7 000 ml/d。隨訪中發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，故停用苯溴馬隆，血尿酸反彈至782 μmol/L，痛風(fēng)未發(fā)作。

圖1 家系基因分析結(jié)果[a：患者AVPR2基因攜帶一個(gè)c.316C＞T(p.Arg106Cys)半合突變（箭頭所示）；b：患者父親AVPR2基因無突變；c：患者母親AVPR2基因攜帶一個(gè)c.316C＞T（p.Arg106Cys）雜合突變（箭頭所示）]

圖2 本例患者家系圖（↗：先證者：正常；■：患病者；：雜合子）

2 討論

該患者自幼發(fā)病，煩渴、多飲、多尿，易激惹，青少年期出現(xiàn)痛風(fēng)；入院后發(fā)現(xiàn)大量低滲尿，垂體增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)垂體柄有信號(hào)異常，禁水加壓素試驗(yàn)因患者不耐受提前終止，首先考慮遺傳性中樞性尿崩癥，予醋酸去氨加壓素治療，療效不佳。行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者AVPR2半合子突變，來源為無臨床表型的母親。人類基因突變數(shù)據(jù)庫顯示此突變與腎性尿崩癥相關(guān)[3]，故診斷為CNDI，治療方案調(diào)整為氫氯噻嗪后療效明顯。但未找到早發(fā)痛風(fēng)的單基因突變，因此考慮早發(fā)痛風(fēng)繼發(fā)于CNDI。但氫氯噻嗪治療尿崩過程中高尿酸血癥加重。

CNDI是一組較為少見的遺傳異質(zhì)性疾病，僅占所有尿崩癥患者的10%，目前研究認(rèn)為，該病的發(fā)生機(jī)制主要是AVPR2基因或水通道蛋白2基因突變所致。其中由AVPR2基因突變引起的X連鎖CNDI是其主要類型，占90%，可以家族遺傳性發(fā)病，也可以散發(fā)[4]。主要致病機(jī)制是大多數(shù)AVPR2突變導(dǎo)致的AVP受體滯留于細(xì)胞內(nèi)，部分突變的AVP受體雖然能到達(dá)細(xì)胞表面，但不能與AVP結(jié)合，或不能刺激細(xì)胞內(nèi)cAMP升高[5]。從1992年首次報(bào)道人AVPR2基因突變致X連鎖CNDI以來，目前全世界已報(bào)道約250種AVPR2致病基因突變[6]。國內(nèi)一項(xiàng)較大樣本CNDI臨床研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)患者誤診、漏診率高，確診年齡（平均8歲）明顯晚于國外報(bào)道（平均9個(gè)月）[7]。此患者成年后才確診，亦符合這一研究結(jié)果。故臨床需提高對(duì)CNDI的認(rèn)識(shí)，早期診斷CNDI。該病一般采用氫氯噻嗪治療，療效可。近年來CNDI的藥物治療有一些新進(jìn)展，比如可恢復(fù)突變受體功能活性的AVPR2拮抗劑或激動(dòng)劑，用于不同突變的CNDI治療。但由于其藥效受多種因素影響以及安全性等問題，目前尚未應(yīng)用于臨床[8]。

目前我國痛風(fēng)的患病率在1%～3%，并呈逐年上升、年輕化趨勢(shì)。＜25歲伴有家族史的早發(fā)痛風(fēng)多為單基因突變所致[9]。本例患者基因檢測(cè)排除了單基因遺傳相關(guān)的早發(fā)痛風(fēng)，患者存在男性、高嘌呤飲食、代謝綜合征等多個(gè)痛風(fēng)高危因素，既往有文獻(xiàn)報(bào)道4例成人CNDI合并痛風(fēng)，痛風(fēng)發(fā)病年齡＞30歲，2例兒童CNDI均無高尿酸血癥。該文認(rèn)為成人CNDI可繼發(fā)痛風(fēng)，與尿酸排泄減少有關(guān)，而尿酸排泄減少與CNDI慢性升高的內(nèi)源性血精氨酸加壓素導(dǎo)致腎血流量下降有關(guān)[10-11]。該患者在隨訪過程中多次檢測(cè)尿酸清除率均低于6.2 ml/min，與該文獻(xiàn)報(bào)道符合。故筆者推測(cè)上述多種機(jī)制導(dǎo)致患者早發(fā)痛風(fēng)。氫氯噻嗪是治療CNDI的一線藥物，但氫氯噻嗪在治療CNDI時(shí)，可通過抑制遠(yuǎn)端小管鈉離子的重吸收，使血容量下降，影響腎灌注，腎小球?yàn)V過率下降，影響尿酸排泄；也可直接干擾腎小管排泄尿酸，導(dǎo)致高尿酸血癥[12]。該患者在使用氫氯噻嗪后尿崩癥得到有效控制，但血尿酸升高，且難以糾正，治療棘手。根據(jù)患者情況，筆者將采取調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，降低體重，非洛貝特降血脂降尿酸，非布司他加量至80 mg/d等方案，期望有效降低高尿酸血癥，避免出現(xiàn)因痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥。

總之，CNDI診斷容易延誤，基因檢測(cè)將為診治CNDI和預(yù)估病情提供重要的依據(jù)。CNDI繼發(fā)早發(fā)痛風(fēng)非常罕見，主要機(jī)制為患者尿酸排泄減少，因氫氯噻嗪加重高尿酸血癥，造成CNDI繼發(fā)痛風(fēng)治療非常棘手。