加味清心蓮子飲治療阿霉素腎病綜合征大鼠的實驗研究

張永政 王海 陳雁雁 徐永亮 楊頊 鄧夏燁

摘要 目的：探討加味清心蓮子飲對阿霉素腎病綜合征大鼠的療效及對尿蛋白、血液生化指標、炎癥介質(zhì)的影響。方法：利用尾靜脈注射阿霉素建立大鼠腎病綜合征模型，分別給予潑尼松灌胃和加味清心蓮子飲灌胃，同時設置對照組、模型組。實驗過程中對大鼠進行一般形態(tài)學觀察，每周檢測24 h蛋白尿;實驗末采血分離血清，對血清中清蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）水平進行檢測;利用ELISA法對血清炎癥介質(zhì)白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平進行檢測。結(jié)果：模型組的24 h尿蛋白水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。給藥后，激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白含量均明顯降低（均P<0.01）。與對照組比較，模型組血清TG、TC、BUN、Scr水平均明顯升高（均P<0.01）;血清ALB、TP水平均明顯降低（均P<0.01）。給藥后，激素組、中藥組血清TG、TC、BUN、Scr水平均降低（均P<0.01，P<0.05）;血清ALB、TP水平均明顯升高（均P<0.01）。與對照組比較，模型組血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平均升高（均P<0.05）;給藥后，激素組、中藥組血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平均降低（均P<0.05）。結(jié)論：加味清心蓮子飲能夠治療阿霉素腎病綜合征，作用機制為調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達，改善病理損傷，恢復肺、脾、腎臟的功能。

關鍵詞 加味清心蓮子飲;腎病綜合征;大鼠;實驗研究;24 h尿蛋白;血液生化指標;炎癥介質(zhì);白細胞介素-1β、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1

Experimental Study on the Treatment of Adriamycin Nephrotic Syndrome in Rats with Jiawei Qingxin Lianzi Drink

ZHANG Yongzheng1，WANG Hai1，CHEN Yanyan1，XU Yongliang1，YANG Xu1，DENG Xiaye2

（1 The First Affiliated Hospital，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China; 2 Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effect of Jiawei Qingxin Lianzi Drink on the curative effects of adriamycin nephrotic syndrome（NS） rats and its effects on proteinuria，blood biochemical indexes and inflammatory factors.Methods：The nephrotic syndrome model of rats was established by injecting adriamycin into tail vein.The rats were given prednisone and modified Jiawei Qingxin Lianzi Drink by gavage respectively，and the control group and model group were set up at the same time.During the experiment，the general morphology of rats was observed，24-hour proteinuria was detected every week.At the end of the experiment，blood was collected to separate serum，and the contents of ALB，TP，TG，TC，BUN and Scr in serum was detected，and the contents of IL-1 β，IL-8，TNF-α and MCP-1 in serum was detected by ELISA.Results：Compared with the control group，the 24 h urine protein content of the model group was significantly different（P<0.01）.After administration，the 24 h urine protein content of the hormone group and Chinese medicinal group was significantly reduced（P<0.01）.Compared with the blank group，the serum TG，TC，BUN，and Scr levels in the model group were significantly increased（all P<0.01）; the serum ALB and TP levels were significantly decreased（P<0.01）.After administration，serum TG，TC，BUN，and Scr levels in the hormone group and Chinese medicine group decreased（P<0.01，P<0.05）; serum ALB and TP levels increased significantly（all P<0.01）.After administration，serum TG，TC，BUN，and Scr levels in the hormone group and Chinese medicinal group decreased（all P<0.01，P<0.05）; serum ALB and TP levels increased significantly（all P<0.01）.Compared with the control group，the serum levels of IL-1β，IL-8，TNF-α，and MCP-1 in the model group increased（all P<0.05）; after administration，the serum IL-1β，IL-8，NF-α，MCP-1 levels in the hormone group and the Chinese medicinal group decreased（all P<0.05）.Conclusion：Modified Qingxin Lianzi Drink can treat adriamycin nephrotic syndrome.The mechanism of action is to regulate the expression of inflammatory factors，improve pathological damage，and restore lung，spleen，and kidney functions.

Keywords Modified Qingxin Lianzi Drink; Nephrotic syndrome; Rat; Experimental study; 24-hour proteinuria; Blood biochemical indexes; Inflammatory factors; IL-1 β; IL-8; TNF-α; MCP-1

中圖分類號：R285.5;R692.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.008

腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為基本特征的一類臨床綜合征，兒童期發(fā)病率較高。其主要發(fā)病機制為腎臟濾過膜的正常電荷屏障和分子屏障功能發(fā)生障礙，腎小球?qū)ρ獫{中蛋白質(zhì)的通透性增加，血漿清蛋白從尿中大量流失，超出承受極限，從而出現(xiàn)一系列癥狀[1-2]。在治療NS的藥物中，糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GCs）為首選藥物之一，是治療規(guī)范的最成熟、最有經(jīng)驗的藥物，但是在治療NS過程中使用糖皮質(zhì)激素亦可引起一系列的不良反應[3]。

NS屬中醫(yī)學“水腫”“尿濁”等范疇。在輕證NS治療中，單純應用中藥治療，可以達到促使蛋白尿轉(zhuǎn)陰、病情緩解的治療效果，避免了應用糖皮質(zhì)激素的不良反應。而在已應用糖皮質(zhì)激素治療NS的情況下，加用中醫(yī)辨證治療，亦具有明顯的增效減毒作用。加味清心蓮子飲是“國醫(yī)大師”張琪教授經(jīng)驗名方，其是在清心蓮子飲原方基礎上加用益母草、白花蛇舌草、萆薢組成，該方加減用于治療NS，療效顯著。本研究在此基礎上探討加味清心蓮子飲對阿霉素NS大鼠的療效及對尿蛋白、血液生化指標、炎癥介質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 SPF級健康雄性SD大鼠32只，體質(zhì)量（200±20）g，由黑龍江中醫(yī)藥大學藥物安全性評價中心提供（動物許可證號：SCXK（黑）2013-004）。經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：HZY201911005），將動物飼養(yǎng)于黑龍江中醫(yī)藥大學實驗動物研究中心，普通飼料，自由飲水，環(huán)境溫度25 ℃，濕度40%～70%。

1.1.2 藥物 阿霉素注射用干粉（海正輝瑞制藥有限公司，批號：190318），用注射用水溶解為2 mg/mL的藥液。潑尼松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號：CP190129），用生理鹽水（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號：20190116）溶解成0.6 g/mL的藥液備用[4]。

中藥飲片購于黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院。中藥飲片：黃芪（批號：200118）、麥冬（批號：191204）、黨參（批號：200314）、地骨皮（批號：201021）、黃芩（批號：200527）、車前子（批號：200608）、柴胡（批號：200507）、石蓮子（批號：200419）、茯苓（批號：200226）、白花蛇舌草（批號：200330）、萆薢（批號：200409）、益母草（批號：200205）、炙甘草（批號：200610）。將加味清心蓮子飲（黃芪30 g、麥冬15 g、黨參20 g、地骨皮20 g、黃芩15 g、車前子15 g、柴胡15 g、石蓮子15 g、茯苓20 g、白花蛇舌草30 g、萆薢20 g、益母草30 g、炙甘草10 g）加水浸泡1 h后加熱煮沸，文火保持30 min的沸騰，攪拌后趁熱將藥液濾出;再加水煮沸，文火進行60 min的續(xù)煎后將藥液濾出，將2次藥液合并，濃縮成2.6 g/mL的藥液，在4 ℃的冰箱中放置冷藏備用。

1.1.3 試劑與儀器 考馬斯亮藍G250蛋白染色劑（上海邁聯(lián)生物工程有限公司，貨號：LM-445）;IL-1β試劑盒、IL-8試劑盒、TNF-α試劑盒、MCP-1試劑盒（上海源葉生物科技有限公司，貨號：H20200725、H20200817、H20200829、H20200709）;全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-270）;高速冷凍離心機（科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司，型號：KDC-160HR）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 將大鼠適應性喂養(yǎng)1周后，收集尿液，檢測大鼠尿蛋白，剔除尿蛋白定性>“++”的大鼠。采用隨機數(shù)字表法將大鼠分為對照組、模型組、激素組、中藥（加味清心蓮子飲）組。除對照組外，其余3組大鼠經(jīng)尾靜脈注射濃度為2 mg/mL的阿霉素注射液，注射劑量為6.5 mg/kg[5]，對照組大鼠注射等劑量的生理鹽水，均以尾部無迂曲、腫脹為注射成功。于造模前1 d和造模后第7天，收集24 h尿液，對各組大鼠24 h尿蛋白含量進行測定，驗證大鼠NS造模是否成功。

1.2.2 給藥方法 于造模后第7天開始按照下列方式給藥，共給藥4周。1）對照組、模型組：生理鹽水10 mL/kg灌胃，1次/d。2）激素組：潑尼松6 g（10 mL）/kg灌胃，1次/d。3）中藥組：按26 g（10 mL）/kg生藥量加味清心蓮子飲灌胃，1次/d。

1.2.3 檢測指標與方法 1）一般形態(tài)學觀察。每周觀測各組大鼠的精神狀態(tài)、體質(zhì)量、體毛、爪、耳色澤、進食水量及活動情況。2）24 h尿蛋白檢測。各組大鼠在給藥治療后每周收集24 h尿液，記錄尿量，共4次，用考馬斯亮藍法測定OD值，計算24 h尿蛋白含量。3）血液生化指標檢測。于末次給藥后48 h，以摘除眼球的方法取血，采血后靜置15 min，以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心5 min，取上清液，利用全自動生化分析儀對血清中白蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）的含量進行檢測。4）血清炎癥介質(zhì)檢測。利用ELISA法檢測血清中IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1的水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗。方差齊性，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法;方差不齊性，多組間比較采用非參數(shù)檢驗，組間獨立樣本的多重比較采用擴展的t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠一般形態(tài)學觀察 對照組大鼠一般狀況良好，體質(zhì)量持續(xù)增加。其他組大鼠在造模開始后逐漸出現(xiàn)不同程度的精神不振或煩躁，體質(zhì)量下降，體毛粗糙蓬松脫落，活動減少，進食量下降，造模后期出現(xiàn)腹瀉，陰囊水腫，部分大鼠出現(xiàn)足趾水腫。從灌胃第2周開始，激素組、中藥組大鼠一般狀況逐漸改善，進食增多，活動增多，腹瀉緩解，水腫好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量緩慢增加，但仍不如對照組大鼠。模型組一般狀況改善不明顯，體質(zhì)量持續(xù)減少。實驗過程中共死亡大鼠6只，其中造模過程中死亡5只，給藥過程中模型組死亡1只。

2.2 各組大鼠HE染色情況 從腎臟形態(tài)學觀察，正常對照組大鼠未見明顯病變。模型組腎小球輕度萎縮，少許炎癥細胞浸潤，球囊壁輕度增厚，小球囊腔輕度擴張，系膜細胞增殖，毛細血管充血。給藥組腎小管管腔輕微變形，腎小球囊腔擴張，腎臟組織空泡和纖維化程度都比模型組有明顯的改善。

2.3 各組大鼠24 h尿蛋白檢測 造模前1 d各組大鼠24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。造模后第7天，對照組大鼠24 h尿蛋白定量與造模前1 d比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），模型組、激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白定量與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），3組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。整個實驗過程對照組大鼠24 h尿蛋白定量變化不明顯。與對照組比較，模型組、激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白定量均明顯升高（均P<0.01）。灌胃第2周開始，激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白定量開始逐漸下降，模型組24 h尿蛋白定量下降不明顯。灌胃第3、4周，激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白定量明顯低于模型組（P<0.01）。激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 各組大鼠血液生化指標檢測 與模型組比較，對照組血清TG、TC、BUN、Scr水平均明顯升高（均P<0.01）;血清ALB、TP水平均明顯降低（均P<0.01）。激素組、中藥組較模型組血清TG、TC、BUN、Scr水平均降低（均P<0.01，P<0.05）;血清ALB、TP水平均明顯升高（均P<0.01）。中藥組、激素組血清TG、TC、BUN、Scr、ALB、TP水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表2。

2.5 各組大鼠血清炎癥介質(zhì)檢測 模型組血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平較對照組升高（P<0.05）;激素組、中藥組血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平低于模型組（P<0.05），與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。中藥組血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平與激素組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表3。

3 討論

NS的發(fā)生多因感受風邪、水濕、瘡毒、飲食起居失?；蚓貌诰胨?，其基本病理變化為肺失通調(diào)，脾失轉(zhuǎn)輸，腎失開闔，而致膀胱氣化無權(quán)，三焦氣化不利，水液停聚外泛肌膚，發(fā)為水腫。其病位在脾、肺、腎，以腎為本，肺為標，脾為制。病因病機錯綜復雜，在致病過程中易感外邪而加重病情[6-7]。糖皮質(zhì)激素作為治療NS的首選藥物，具有廣泛的生物學作用，對蛋白質(zhì)、糖、水鹽代謝及機體的生長發(fā)育有重要的生理調(diào)節(jié)作用，還具有抗炎、免疫抑制等多種藥理作用，可以直接影響腎小球基底膜的通透性而發(fā)揮利尿、消除蛋白的作用。多項研究顯示糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)相關免疫及炎癥介質(zhì)起到治療NS的作用[8-9]。

清心蓮子飲出自《太平惠民和劑局方》，可清心火，交心腎，益氣陰，止淋濁，具有清心利濕、益氣養(yǎng)陰的功用，主治心火妄動，氣陰兩虛，小便淋瀝渾濁，尿時刺痛，遇勞即發(fā)，或有遺精，白濁帶下，五心煩熱，四肢倦怠，睡臥不安，口苦咽干，或口舌生瘡等癥[10]。方中人參、黃芪、甘草補益陽氣而清虛火，地骨皮清肝腎虛火，柴胡散肝膽之火，麥冬清肺之火，茯苓、車前子利下焦?jié)駸?，再加上石蓮子清心火而通腎水。在既往臨床研究中，許多研究將清心蓮子飲用于治療腎系疾病，取得了明顯療效[11-13]。已有多位學者對清心蓮子飲組成成分治療腎系疾病的機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)其不僅可以提高血漿總蛋白，降低尿蛋白，還可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的水平，從而發(fā)揮治療作用[14-16]。加味清心蓮子飲由黃芪、麥冬、黨參、地骨皮、黃芩、車前子、柴胡、石蓮子、茯苓、益母草、萆薢、白花蛇舌草、甘草組成，是“國醫(yī)大師”張琪教授經(jīng)驗名方，其組成是在清心蓮子飲原方基礎上加用益母草、白花蛇舌草、萆薢以加強利尿消腫、除濕去濁之功效。張琪教授應用該方多年，經(jīng)驗豐富，療效顯著[17-20]。

阿霉素NS模型為目前公認的模擬腎病的模型，其表現(xiàn)接近臨床的NS，其細胞模型能夠較好地模擬腎小球足細胞的基本功能，應用于腎病的發(fā)病機制研究。在NS的主要表現(xiàn)中，大量蛋白尿是導致腎損害加重的最關鍵的危險因素，它可以導致腎小管、腎小球系膜細胞及足細胞產(chǎn)生不同程度的損傷。本研究發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜界限不清，有明顯增生，腎小管上皮細胞可見顆粒變性或萎縮，可見蛋白管型。大鼠造模后24 h尿蛋白定量與造模前1 d比較明顯升高，說明NS大鼠造模成功。從灌胃第2周開始，激素組、中藥組大鼠一般狀況逐漸改善，說明加味清心蓮子飲同激素一樣對NS大鼠起到了治療作用，使NS大鼠水腫減輕，飲食增加，癥狀好轉(zhuǎn)。當腎小球濾過屏障損壞后，導致蛋白從尿液中大量丟失形成蛋白尿，且血漿蛋白和高密度脂蛋白的大量丟失會促進TG及TC在肝臟中的合成，最終導致脂質(zhì)代謝紊亂形成高血脂。腎小球濾過功能嚴重受損時，還會降低Scr和BUN濾過，使其血液濃度增加[21]。本研究中，模型組大鼠尿蛋白和血清TG、TC、BUN、Scr較對照組顯著升高，血清TP、ALB水平顯著降低，可以進行后續(xù)的藥物干預研究。激素組、中藥組大鼠24 h尿蛋白、血清TG、TC、BUN、Scr含量較模型組有不同程度降低，血清TP、ALB含量升高，說明加味清心蓮子飲和激素均對NS大鼠起到了降低尿蛋白、升高血清蛋白、降低血脂的作用。

腎小球系膜細胞可分泌多種炎癥介質(zhì)，如IL-1、TNF-α等，而這些細胞因子可通過自分泌及旁分泌作用使炎癥效應不斷擴大。IL-6為系膜細胞自分泌因子之一，是一種較IL-1更強的腎小球系膜細胞增生誘導劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDGF、IL-1、TNF-α可通過自分泌或旁分泌方式刺激系膜細胞IL-6的產(chǎn)生。IL-6在系膜增生及系膜增生性腎炎等腎小球炎癥疾患的發(fā)病過程中起重要作用[22]。本研究中，模型組大鼠血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平高于對照組，說明IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1等因子參與了大鼠NS的發(fā)生、發(fā)展，這些因子的血清水平可以在一定程度上反映腎臟損害的程度。灌胃第4周，激素組、中藥組大鼠血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1水平低于模型組，與對照組接近，說明加味清心蓮子飲和激素可以下調(diào)NS大鼠血清IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1的水平。

本研究發(fā)現(xiàn)加味清心蓮子飲組與激素組作用相當，證實加味清心蓮子飲可以降低NS大鼠尿蛋白，改善其血液生化指標，并參與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達，能夠改善病理損傷，恢復肺、脾、腎臟的功能，對NS起到治療作用。但長期使用激素會引起一些不良反應，選用中藥加味清心蓮子飲治療安全有效，在輕癥NS的治療中可作為優(yōu)先選擇的治療方案，可以減輕或避免糖皮質(zhì)激素的不良反應，增強對NS的治療效果。

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（2021-01-25收稿 責任編輯：楊燕）