針刺治療失眠的臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇與分析

李維鳳 郭靜

摘要 失眠發(fā)病率日益增高，嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能。失眠發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，而針刺療法作為有效治療途徑，可從睡眠、覺(jué)醒、情緒、認(rèn)知等多個(gè)層面進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此，評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇成為影響臨床試驗(yàn)科學(xué)性的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)分析近10年相關(guān)文獻(xiàn)，從臨床神經(jīng)行為學(xué)、電生理、生化指標(biāo)、功能磁共振等方面對(duì)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析，以期為針刺治療失眠的臨床設(shè)計(jì)提供參考。

關(guān)鍵詞 針刺;失眠;臨床評(píng)價(jià);指標(biāo);神經(jīng)行為學(xué);電生理;生化;功能磁共振

Selection and Analysis of Clinical Evaluation Indicators of Acupuncture in the Treatment of Insomnia Disorder

LI Weifeng1，2，GUO Jing1，3

（1 Department of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100011，China; 2 Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China; 3 Beijing Key Laboratory of Nerve Regulation of Acupuncture and Moxibustion，Beijing 100011，China）

Abstract With the increasing incidence rate，insomnia disorder seriously damages the social function of patients.Its pathogenesis and clinical manifestations are complex.As an effective treatment，acupuncture has function of regulating sleep，awakening，emotion and cognition function.Therefore，the selection of evaluation indicators has become an important link affecting the scientificity of clinical trials.By analyzing the relevant literature in the past 10 years，this paper analyzes the clinical evaluation indexes from the aspects of clinical neurobehavioral，electrophysiological，biochemical indexes and functional magnetic resonance，in order to provide reference for the clinical design of acupuncture treatment of insomnia disorder.

Keywords Acupuncture，Insomnia disorder; Clinical evaluation; Indicators; Neuroethology; Electrophysiology; Biochemistry; Functional magnetic resonance imaging

中圖分類(lèi)號(hào)：R245文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.024

失眠（Insomnia）已成為最常見(jiàn)的睡眠障礙性疾患，表現(xiàn)為睡眠障礙、負(fù)性情緒、日間認(rèn)知功能損害等復(fù)雜臨床特點(diǎn)，并影響機(jī)體代謝[1]。相對(duì)抗失眠藥物，針灸治療無(wú)成癮性，可從多個(gè)層面改善失眠患者狀態(tài)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)選擇適宜的評(píng)價(jià)指標(biāo)，多角度對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，方可全面準(zhǔn)確地揭示針刺效應(yīng)及機(jī)制。

1 臨床神經(jīng)行為學(xué)評(píng)估

針刺是治療失眠的有效途徑，可提高睡眠質(zhì)量，降低過(guò)度覺(jué)醒，改善日間功能狀態(tài)，全面調(diào)節(jié)失眠患者狀態(tài)[2-5]。臨床試驗(yàn)中，量表是主要的療效評(píng)價(jià)工具，但目前尚無(wú)可以全面闡明針刺臨床效應(yīng)的量表，需多個(gè)量表互為補(bǔ)充。常用量表如下。

1.1 睡眠質(zhì)量的評(píng)估

1.1.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI） PSQI是針灸治療失眠臨床研究中作為主要指標(biāo)的最常用評(píng)價(jià)工具，用于主觀評(píng)估近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，24項(xiàng)條目構(gòu)成睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙、催眠藥物7項(xiàng)評(píng)分項(xiàng)，著重評(píng)定睡眠過(guò)程[6]。整合了夜間睡眠參數(shù)與日間功能評(píng)價(jià)，結(jié)果與多導(dǎo)睡眠腦電圖（Polysomnography，PSG）的測(cè)評(píng)結(jié)果有較高的相關(guān)性，缺點(diǎn)是評(píng)分規(guī)則復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)[7]。以PSQI為主要指標(biāo)研究顯示，針刺可以明顯降低量表分值，改善睡眠質(zhì)量[3]。

1.1.2 失眠嚴(yán)重程度量表（Insomnia Severity Index，ISI） ISI共7項(xiàng)條目，用于自我評(píng)估過(guò)去2周的失眠嚴(yán)重程度[8]，是一種可靠、有效的失眠檢測(cè)工具，適用于初篩和療效評(píng)價(jià)，包括失眠的性質(zhì)、嚴(yán)重程度及其對(duì)患者造成的影響。ISI簡(jiǎn)短，具有良好的信度和效度，評(píng)估結(jié)果與PSG所測(cè)量的部分睡眠參數(shù)顯著相關(guān)，對(duì)臨床治療反應(yīng)敏感，多作為針刺治療失眠研究的主要指標(biāo)[7，9]。研究顯示針刺可以明顯降低失眠患者ISI評(píng)分，減輕失眠程度[10]。

1.1.3 阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS） AIS用于失眠患者自我評(píng)估近1個(gè)月的睡眠質(zhì)和量。AIS含5項(xiàng)與夜間睡眠狀況相關(guān)項(xiàng)目（睡眠誘導(dǎo)、夜間覺(jué)醒、晨起、總睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠質(zhì)量）及3項(xiàng)日間狀態(tài)項(xiàng)目（日間精神狀態(tài)、軀體功能、嗜睡情況），簡(jiǎn)單實(shí)用，可靠性高，具有較好的一致性、信度和效度[11]。其主要局限性在于不能獲得主觀睡眠參數(shù)。利用AIS為評(píng)價(jià)指標(biāo)研究顯示，針刺較艾司唑侖可以顯著改善睡眠質(zhì)量[3]。

1.1.4 里茲睡眠評(píng)估問(wèn)卷（The Leeds Sleep Evaluation Questionaire，LSEQ） LSEQ廣泛用于診斷包括失眠在內(nèi)的睡眠障礙[12]，所含10個(gè)項(xiàng)目中僅1項(xiàng)針對(duì)睡眠過(guò)程，余項(xiàng)用于評(píng)估健康狀況、精力活力、警覺(jué)行為、認(rèn)知功能、工作行為、處理家政、社會(huì)交往、生活滿(mǎn)意度等，因此主要針對(duì)日間狀態(tài)測(cè)評(píng)。LSEQ一致性、信度和效度良好，可作為臨床治療失眠實(shí)踐中獨(dú)立的測(cè)量指標(biāo)[13]。

以上量表均可用于針刺治療失眠的臨床評(píng)價(jià)，但側(cè)重點(diǎn)不同，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模x擇合適的量表，如著重探討針刺治療失眠的作用環(huán)節(jié)，可選用PSQI和AIS，既可以評(píng)價(jià)睡眠總體改善情況，又可通過(guò)不同亞項(xiàng)觀察對(duì)睡眠不同方面的影響。如果側(cè)重研究日間狀態(tài)改善情況，則以ISI和LSEQ為宜[14]。

1.2 日間功能狀態(tài)的評(píng)估

長(zhǎng)期失眠可導(dǎo)致疲倦，注意力、記憶、學(xué)習(xí)能力減退等認(rèn)知功能損害，治療失眠的主要目的是提高患者的日間社會(huì)功能水平，因此，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)配合日間功能的測(cè)評(píng)。

1.2.1 疲勞量表-14（Fatigue Scale-14，F(xiàn)S-14） 失眠會(huì)導(dǎo)致體力、腦力的疲勞，臨床可采用FS-14評(píng)價(jià)疲勞程度，本表由14個(gè)條目組成，從軀體疲勞、腦力疲勞反映疲勞的輕重。有研究顯示針刺可降低FS-14的評(píng)分，減低疲勞感[15]。

1.2.2 過(guò)度覺(jué)醒量表（The Hyperarousal Scale，HAS） “過(guò)度覺(jué)醒”為失眠的重要發(fā)病機(jī)制，患者存在皮質(zhì)、認(rèn)知過(guò)度覺(jué)醒，調(diào)節(jié)覺(jué)醒狀態(tài)是治療失眠的重要途徑。HAS可以測(cè)評(píng)皮質(zhì)過(guò)度覺(jué)醒程度，共26個(gè)項(xiàng)目[16]。利用HAS研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以降低失眠患者的過(guò)度覺(jué)醒[4，17]，有效降低皮質(zhì)覺(jué)醒水平可能是針刺起效的潛在機(jī)制。

1.2.3 Epworth嗜睡量表（Epworth Sleeping Scale，ESS） ESS適用于日間睡眠傾向的評(píng)價(jià)，有研究顯示針刺治療可以降低失眠患者ESS評(píng)分，減輕瞌睡程度[18]。因失眠患者中尤其矛盾型失眠患者的皮質(zhì)、認(rèn)知過(guò)度覺(jué)醒明顯，日間往往無(wú)睡眠傾向，可考慮基于失眠亞型分組基礎(chǔ)上使用。

1.2.4 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）

慢性失眠可導(dǎo)致注意、記憶和執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知損害[19]，MoCA可用來(lái)對(duì)輕度認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查，可綜合評(píng)估注意力、執(zhí)行、記憶力、言語(yǔ)、視空間、抽象思維、計(jì)算和定向力等認(rèn)知功能[20]。

原發(fā)性失眠患者M(jìn)oCA總分評(píng)分及分項(xiàng)均明顯低于正常對(duì)照組[21]，而針刺可以提高老年原發(fā)性失眠癥患者M(jìn)oCA評(píng)分，改善認(rèn)知能力[5]。

1.3 抑郁焦慮情緒的評(píng)價(jià) 失眠易導(dǎo)致不同程度的焦慮抑郁情緒，臨床研究常使用自我評(píng)價(jià)工具抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）和焦慮自評(píng)量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、他評(píng)工具漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）。SDS，SAS較為簡(jiǎn)便實(shí)用，而HAMD，HAMA則需要經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的評(píng)定員進(jìn)行聯(lián)合檢查。多項(xiàng)試驗(yàn)證明，針刺可以降低失眠的SAS、SDS，HAMA，HAMD評(píng)分，緩解焦慮抑郁情況[22-23]。

綜上所述，利用神經(jīng)行為學(xué)量表研究顯示針刺治療可以提高失眠患者的睡眠質(zhì)量及日間功能，減輕負(fù)性情緒，多角度改善失眠患者的癥狀。療效評(píng)估則應(yīng)多方兼顧，聯(lián)合應(yīng)用相應(yīng)量表，全面評(píng)價(jià)針刺臨床效果，提高試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性。量表評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上還應(yīng)配合睡眠日記，以更為準(zhǔn)確詳盡地記錄睡眠情況及干擾因素等，與量表互相補(bǔ)充。

2 神經(jīng)電生理對(duì)療效的分析

睡眠研究的電生理測(cè)評(píng)主要為腦電監(jiān)測(cè)的PSG和非腦電監(jiān)測(cè)分析方法腕動(dòng)睡眠監(jiān)測(cè)儀（Actigraphy）。

2.1 PSG PSG是目前國(guó)際上診斷睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)方法，連續(xù)同步描記整個(gè)睡眠過(guò)程中腦電、眼動(dòng)、呼吸、心跳、血氧、肢體運(yùn)動(dòng)、體位等指標(biāo)，優(yōu)點(diǎn)在于可客觀評(píng)價(jià)總睡眠時(shí)間、睡眠效率、覺(jué)醒次數(shù)等客觀數(shù)值，以及睡眠結(jié)構(gòu)分析。應(yīng)用PSG研究更加客觀地證實(shí)針刺可增加深度睡眠時(shí)間，使睡眠結(jié)構(gòu)趨于正常[24-25]。

2.2 腕動(dòng)睡眠監(jiān)測(cè)儀（Actigraphy） Actigraphy具有活動(dòng)性強(qiáng)，記錄時(shí)間長(zhǎng)、非察覺(jué)性等特點(diǎn)。研究顯示針刺治療可以改善Actigraphy所測(cè)評(píng)數(shù)據(jù)，減輕睡眠障礙[26]。

二者比較，PSG具有客觀、科學(xué)、量化的特點(diǎn)，國(guó)際上廣泛應(yīng)用，缺點(diǎn)是監(jiān)測(cè)結(jié)果易受患者情緒及監(jiān)測(cè)環(huán)境干擾，需預(yù)睡，費(fèi)用高，患者依從性差。而Actigraphy可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期居家環(huán)境監(jiān)測(cè)，雖可能不如PSG準(zhǔn)確，但可以記錄患者家居環(huán)境中的睡眠，減少改變特征睡眠模式因素的干擾，簡(jiǎn)單易行，更容易被接受，因此也逐漸被針刺治療失眠的臨床試驗(yàn)中所采納[27]。

3 針刺治療失眠機(jī)制研究臨床指標(biāo)

失眠的機(jī)制復(fù)雜，主要集中在過(guò)度覺(jué)醒、晝夜節(jié)律障礙、睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)等學(xué)說(shuō)，其中過(guò)最為廣泛接受的過(guò)度覺(jué)醒學(xué)說(shuō)認(rèn)為長(zhǎng)期失眠者日夜均存在自主神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫等過(guò)度活躍[28]。

3.1 失眠相關(guān)臨床生化指標(biāo)

失眠與多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素與遞質(zhì)水平的變化有關(guān)，如HPA軸調(diào)節(jié)異常及褪黑素的分泌失常等。

3.1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸） 失眠患者存在HPA軸過(guò)度興奮和亢進(jìn)，相關(guān)激素水平異常，產(chǎn)生強(qiáng)大的促覺(jué)醒效果，導(dǎo)致失眠產(chǎn)生[29]。淺針治療可以降低失眠患者血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（CORT）含量，改善失眠癥狀[30]。壯醫(yī)藥線(xiàn)點(diǎn)灸聯(lián)合針刺可明顯降低失眠患者血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、ACTH含量，表明針刺調(diào)節(jié)HPA軸功能可能是治療失眠的有效機(jī)制之一[31]。

3.1.2 褪黑素（MT） MT的調(diào)節(jié)是晝夜節(jié)律的起搏點(diǎn)，其合成和分泌具有晝夜節(jié)律性，水平降低可能是睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制之一[32]。一項(xiàng)開(kāi)放性前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)針刺能改善失眠伴焦慮癥患者睡眠質(zhì)量，并促進(jìn)夜間內(nèi)源性MT分泌，同時(shí)有研究證實(shí)淺針山根穴治療失眠療效與調(diào)控血清MT水平有關(guān)[33-34]。

3.1.3 5-羥色胺（5-HT） 5-HT屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，是MT合成過(guò)程的中間產(chǎn)物，參與睡眠的發(fā)生與維持，與睡眠障礙存在相關(guān)性。針刺能夠顯著降低抑郁癥伴失眠患者HAMD、PSQI評(píng)分并提高血清5-HT水平[35]。頭部透穴方法也被證明治療失眠有效，且可顯著提高血漿5-HT含量，提示針刺可調(diào)控5-HT而改善睡眠[36]。

3.2 心率變異性（HRV） 失眠存在自主神經(jīng)系統(tǒng)異?；钴S，表現(xiàn)為交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的失衡，而HRV則是了解人體自主神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)的窗口[28，37]。研究顯示針刺可明顯降低失眠患者低頻（LF）、高頻（HF）及LF/HF指數(shù)，通過(guò)平衡交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的興奮性，改善睡眠，減輕疲勞程度[15]。

3.3 腦功能磁共振成像（fMRI） fMRI具有非創(chuàng)傷性、直觀性、數(shù)據(jù)分析客觀性等優(yōu)點(diǎn)，已成為揭示針刺療效中樞機(jī)制的有力工具。fMRI研究顯示失眠患者存在情緒認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)連接異常。針刺可調(diào)控失眠患者情緒認(rèn)知腦區(qū)如楔葉、額葉的區(qū)域活動(dòng)，并增強(qiáng)杏仁核與腦島、扣帶回的功能連接，減弱與楔前葉的連接，從而調(diào)節(jié)負(fù)性情緒，提高睡眠質(zhì)量[38-39]。針刺三陰交可以激活睡眠剝奪者的前扣帶回、島葉和丘腦，調(diào)整突顯網(wǎng)絡(luò)而恢復(fù)睡眠[40]。耳甲電針通過(guò)調(diào)制默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)后扣帶回與其他腦區(qū)的功能連接，降低過(guò)度覺(jué)醒，改善睡眠[41]。針刺百會(huì)、四神聰、神門(mén)可降低DMN網(wǎng)絡(luò)度中心度值，改善睡眠和降低不良情緒反應(yīng)[42]。針刺治療失眠的fMRI研究顯示可以調(diào)控情緒認(rèn)知腦區(qū)及網(wǎng)絡(luò)的變化，為探討針刺的中樞效應(yīng)機(jī)制提供客觀支持，具有良好的應(yīng)用前景。

4 小結(jié)

隨著對(duì)失眠發(fā)病機(jī)制的深入研究，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)更為豐富全面，而針刺療法可以對(duì)失眠進(jìn)行全面的調(diào)節(jié)，因此，需要選擇準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)指標(biāo)驗(yàn)證其臨床效應(yīng)。我們從臨床神經(jīng)行為學(xué)、電生理、生化指標(biāo)、功能磁共振等方面進(jìn)行了分析，為針刺治療失眠的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇提供了借鑒。

5 討論

從主觀量表到客觀檢測(cè)指標(biāo)均顯示針刺可改善睡眠，降低過(guò)度覺(jué)醒，減輕負(fù)性情緒，提高認(rèn)知功能;通過(guò)生化指標(biāo)、神經(jīng)電生理及功能影像學(xué)分析，提示針刺效應(yīng)機(jī)制與調(diào)控失眠患者腦及自主神經(jīng)的過(guò)度覺(jué)醒、調(diào)節(jié)睡眠相關(guān)內(nèi)分泌激素及遞質(zhì)分泌密切相關(guān)。針刺治療失眠的臨床研究，應(yīng)基于假說(shuō)，選擇適宜的量表及客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，力求全面闡釋針刺的臨床效應(yīng)，揭示潛在的療效機(jī)制。

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（2020-05-21收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）