中醫(yī)藥防治抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的分子作用機(jī)制及研究進(jìn)展

黎雪 劉碩 林洪生

摘要 由于抗血管生成靶向藥會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的病理生理學(xué)機(jī)制，促使高血壓等心血管疾病成為了最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，防控其發(fā)生，對(duì)抗腫瘤治療的完整性、遠(yuǎn)期生存和生命質(zhì)量起到重要作用。而中醫(yī)藥不僅能在腫瘤輔助治療中抗腫瘤血管生成，增加療效;同時(shí)能在高血壓防控中改善血管內(nèi)皮功能進(jìn)而降壓，減少毒性。高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑常見(jiàn)不良反應(yīng)，但其中醫(yī)藥的防治機(jī)制仍尚不明確，而調(diào)控VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能是機(jī)制之一。現(xiàn)旨在對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，結(jié)合腫瘤抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓進(jìn)行綜述，探討抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的中醫(yī)藥干預(yù)防治的分子作用機(jī)制，并提出可能解決方案，使腫瘤患者獲益。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;血管內(nèi)皮細(xì)胞;抗血管生成靶向藥;高血壓;腫瘤;不良反應(yīng);減毒增效

Molecular Mechanism and Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Prevention and Treatment of Anti-Angiogenesis Targeted Drug-Related Hypertension

LI Xue，LIU Shuo，LIN Hongsheng

（Guanganmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Due to the pathophysiological mechanism of vascular endothelial cell injury caused by anti-angiogenic inhibitors，hypertension and other cardiovascular diseases have become the most common adverse reactions.Prevention and treatment of hypertension play an important role in the integrity of anti-tumor therapy，long-term survival and quality of life.Traditional Chinese medicine（TCM） not only can prevent tumor angiogenesis in tumor adjuvant therapy，but also increase curative effect.Meanwhile，it can improve vascular endothelial function in the prevention and control of hypertension，thereby lowering blood pressure and reducing toxicity.Hypertension is a common adverse reaction of VEGF inhibitors，but the prevention and treatment mechanism is still not clear，and regulation of VEGF signaling pathway may be one of the mechanisms.The purpose of this paper is to review the regulation of VEGF signal transduction pathway by traditional Chinese medicine，combined with tumor anti-angiogenesis targeted drug-related hypertension，and explore the molecular mechanism of traditional Chinese medicine intervention and prevention of hypertension related to anti-angiogenesis targeted drug and propose possible solutions to benefit cancer patients.

Keywords Traditional Chinese medicine; Vascular endothelial growth factor; Vascular endothelial cell; Anti-angiogenic drugs; Hypertension; Cancer; Adverse reactions; Reduce adverse reactions and increase effects

中圖分類(lèi)號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.026

高血壓是許多腫瘤藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，尤其是抗血管生成靶向藥，約1/3的腫瘤患者在治療中會(huì)出現(xiàn)新發(fā)高血壓[1]。一項(xiàng)安羅替尼Ⅲ期臨床研究ALTER0303中，64.63%的患者出現(xiàn)了高血壓，39例（13.27%）報(bào)告3級(jí)高血壓，1例（0.34%）4級(jí)高血壓[2];一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗薈萃分析顯示，高血壓發(fā)生率為25.3%，3級(jí)以上高血壓發(fā)生率為8.2%[3]。高血壓的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致如出血、腎功能衰竭、惡性高血壓、左心室功能障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這意味著抗腫瘤治療的中斷。及早診斷并早期強(qiáng)化控制高血壓，有助于預(yù)防心血管不良事件、可逆性后部腦白質(zhì)綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，兩項(xiàng)大樣本研究表明，高血壓可增加癌癥幸存者30%～50%的中風(fēng)和心臟病死亡率[4-5]。因此高血壓癥狀管理對(duì)于腫瘤患者的抗腫瘤治療完整性、遠(yuǎn)期生存和生命質(zhì)量起到重要作用。針對(duì)腫瘤患者在病程中出現(xiàn)的高血壓等心血管毒性，加拿大心血管協(xié)會(huì)及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)分別推出專(zhuān)家指南，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)也提出應(yīng)當(dāng)關(guān)注腫瘤患者的高血壓癥狀，其重要性不應(yīng)被忽視[6-8]。

在抗血管生成靶向治療中加入中醫(yī)藥輔助治療，具有減毒增效、事半功倍的效果。在抗腫瘤增效上，中藥可通過(guò)直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular Endothelial Cell，VEC）增殖遷移、抑制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑，抗腫瘤血管生成;在降血壓減毒上，中藥可改善血管內(nèi)皮及心血管重構(gòu)的功能，同時(shí)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡，調(diào)節(jié)ET/NO平衡，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而降壓[8-9]。此外中藥與西藥雙管齊下降血壓，和單純西藥或單純中藥相比，效果顯著且不良反應(yīng)少。西藥治療無(wú)效的頑固性高血壓，在添加中藥治療之后，其治療總有效率顯著增加，血壓可恢復(fù)至正常范圍，生命質(zhì)量也得到了提高，同時(shí)減少高血壓對(duì)靶器官的損害[10]。

VEGF是抗血管生成靶向藥的重要靶點(diǎn)，而VEC損傷不僅是抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓病理生理學(xué)中心環(huán)節(jié)，而且對(duì)于高血壓的治療及預(yù)防相關(guān)靶器官損害具有重要意義。因此，為了更好地在中醫(yī)藥指導(dǎo)下探討抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的輔助治療，現(xiàn)將中醫(yī)藥調(diào)控VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，結(jié)合抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓進(jìn)行綜述，并提出可能的解決方案，為臨床中醫(yī)藥防治的分子作用機(jī)制提供參考。

1 VEGF的生物學(xué)特性和抗血管生成靶向藥

在生理學(xué)上，VEGF及其受體VEGFR在血管發(fā)生、血管生成、VEC增殖遷移和血管緊張度方面都起著至關(guān)重要的作用。在病理上，腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于充足的血液供應(yīng)，隨著實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)，釋放VEGF導(dǎo)致血管生成異常，VEGF信號(hào)通路是這一過(guò)程的中心，因此抑制VEGF已成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)之一。VEGF有4種亞型，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD，與血管的發(fā)生生長(zhǎng)功能密切相關(guān)，并由3種VEGFR酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases，TK）傳遞信號(hào)。其中VEGFR2是VEGFA的主要受體，在血管生成中起到主要作用。

血管生成，即從已存在的血管系統(tǒng)中形成新的血管，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，這一過(guò)程受生長(zhǎng)因子調(diào)控。目前臨床上使用的抗血管生成靶向藥以針對(duì)VEGF/VEGFR為主導(dǎo)，包括單克隆抗體（貝伐珠單抗、雷莫盧單抗等）以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI）（舒尼替尼、阿帕替尼等）。除了VEGF信號(hào)通路外，VEGFR還抑制了多種其他酪氨酸激酶靶點(diǎn)，這擴(kuò)大了其腫瘤治療的范圍，但也促進(jìn)了不良反應(yīng)發(fā)生，特別是高血壓及心血管疾病。

2 抗血管生成靶向藥與高血壓

2.1 抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的定義與診斷分級(jí) 目前，尚無(wú)針對(duì)抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的不良事件通用的高血壓術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)的定義和分級(jí)，即病理性的血壓升高，診斷分級(jí)：1級(jí)：收縮壓120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓80～89 mm Hg;2級(jí)：收縮壓140～159 mm Hg，舒張壓90～99 mm Hg，反復(fù)或持續(xù)（≥24 h）>140/90 mm Hg，或舒張壓升高>20 mm Hg;3級(jí)：收縮壓≥160 mm Hg，舒張壓≥100 mm Hg;4級(jí)：危及生命（如惡性高血壓，一過(guò)性或持久性神經(jīng)功能缺損，高血壓危象）;5級(jí)：死亡。

2.2 抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的臨床特征及意義 抗血管生成靶向藥可以誘導(dǎo)大多數(shù)患者的高血壓，血壓升高的幅度與劑量相關(guān)，并具有可變性和不可預(yù)測(cè)性，在治療過(guò)程中可以隨時(shí)觀察到血壓升高，有時(shí)會(huì)快速發(fā)作。在一項(xiàng)前瞻性研究中，在索拉菲尼治療過(guò)程中的前幾周，收縮壓升高29 mm Hg，舒張壓升高27 mm Hg[11]。同時(shí)，血壓升高可能具有體現(xiàn)藥物效果的臨床意義，一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果顯示，在治療期間出現(xiàn)高血壓的患者具有生存優(yōu)勢(shì)[12]。然而，一項(xiàng)包括6 486例接受貝伐珠單抗的患者卻對(duì)于高血壓預(yù)測(cè)生存期的結(jié)果存疑[13]。

2.3 抗血管生成靶向藥的相關(guān)性高血壓的可能機(jī)制

抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓與子癇前期和鹽敏感性高血壓病理生理學(xué)過(guò)程有類(lèi)似之處[14-15]。雖病理生理學(xué)復(fù)雜，但血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是被廣泛接受引起抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的主要原因：1）血管擴(kuò)張劑一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）合成減少，使血管收縮和外周阻力增加，同時(shí)NO減少可引起水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高[16];2）血管收縮劑內(nèi)皮素1（ET-1）合成增加，血壓上升[17];3）血管收縮和NO合成減少，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，活性氧產(chǎn)生和血管氧化細(xì)胞損傷，升高血壓[18];4）VEGF-C可產(chǎn)生NO，進(jìn)而使淋巴毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)錾?，減緩血容量擴(kuò)張，血壓保持正常，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)異常時(shí)，血壓升高;5）毛細(xì)血管減少、外周阻力增加、微血管稀疏，從而增加外周血管壓力，血壓上升[19]。

此外，TKI抑制導(dǎo)致的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制、微血管周細(xì)胞減少;VEGF抑制導(dǎo)致的腎損傷，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腎血栓微血管病變，產(chǎn)生繼發(fā)性高血壓，都被認(rèn)為是可能的作用機(jī)制[20-21]。

3 西醫(yī)對(duì)VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓的干預(yù)措施

在治療目標(biāo)和治療原則方面，目前仍無(wú)針對(duì)抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的指南出現(xiàn)，臨床治療大多參考高血壓指南JNC 7。2012年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所提出建議[22]：1）所有計(jì)劃使用VEGF抑制劑的患者，無(wú)論是否存在高血壓，都應(yīng)當(dāng)預(yù)先評(píng)估是否存在心血管危險(xiǎn)因素;2）在治療的第1個(gè)周期，應(yīng)該每周檢查1次血壓值;3）積極、早期管理血壓升高和心臟毒性反應(yīng)，這將有助于避免發(fā)生靶器官損傷和高血壓危象等并發(fā)癥，提高治療療程的完整性。

在用藥上，鈣離子通道阻滯劑（CCB）和RAAS抑制劑（包括ACEI和ARB）可能是治療抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓最合適的藥物：它們可以起到保護(hù)腎臟、減少白蛋白排泄、減少腎小球損傷和蛋白尿發(fā)生的作用[23]。此外，一些通過(guò)分子機(jī)制調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能治療高血壓新型藥物，如NO類(lèi)似物和ET-1受體阻滯劑目前已在臨床試驗(yàn)之中。NO類(lèi)似物如磷酸二酯酶抑制劑、奈必洛爾等已被證實(shí)可有效控制血壓[24];ET-1受體阻滯劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑可預(yù)防VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓，而ET-1受體阻滯劑聯(lián)合ACEI及磷酸二酯酶5型抑制劑可預(yù)防VEGF抑制劑相關(guān)性蛋白尿[25]。

然而，值得注意的是，目前關(guān)于抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓診治的建議都不是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，大多是基于外推數(shù)據(jù)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域之外的經(jīng)驗(yàn)[11]。且雖然西藥降壓效果顯著，但仍有部分患者血壓控制不理想，在貝伐珠單抗的SAiL研究中，15%的高血壓未得到控制或者改善，4%的患者需要因此而永久停用。

4 中醫(yī)對(duì)VEGF的認(rèn)識(shí)和相關(guān)診療

4.1 高血壓

VEC功能受損與高血壓互為因果，保護(hù)VEC與防控高血壓靶器官損害及并發(fā)癥關(guān)系密切。VEC具有調(diào)節(jié)血管收縮、血流穩(wěn)定性以及調(diào)節(jié)血管重構(gòu)的作用。病理機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、ET-1合成增多、NO合成釋放減少有關(guān)。而中醫(yī)藥可通過(guò)降低ET-1、提高NO并抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑，對(duì)VEC功能障礙進(jìn)行干預(yù)并改善心血管重構(gòu)，延緩和控制高血壓及靶器官損害的發(fā)生。

4.1.1 中醫(yī)證型 現(xiàn)有研究認(rèn)為隨著高血壓病情遷延日久導(dǎo)致病機(jī)由實(shí)至虛進(jìn)展，血管內(nèi)皮損傷也會(huì)進(jìn)一步加深。何云和陳曉虎[26]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者組ET-1較健康組明顯升高，ET-1證型變化規(guī)律為：陰陽(yáng)兩虛組>痰濕壅盛組>陰虛陽(yáng)亢組>肝陽(yáng)上亢組>健康組，而NO較健康組明顯降低，NO證型變化規(guī)律為：健康組>肝陽(yáng)上亢組>陰虛陽(yáng)亢組>痰濕壅盛組>陰陽(yáng)兩虛組。雍蘇南等[27]研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)亢證與血清ET-1水平正相關(guān)，提示血清ET-1水平升高可能是肝陽(yáng)上亢等實(shí)性病機(jī)的病理基礎(chǔ)，同時(shí)陽(yáng)虛、血虛、氣虛證與血清NO水平負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清NO水平降低可能是高血壓病機(jī)的病理基礎(chǔ)。

4.1.2 中醫(yī)干預(yù)

4.1.2.1 中藥單藥 Pereira等[28]用槲皮素作用2K1C高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以治療和預(yù)防高血壓引起的血管肥厚性重構(gòu)，降低血管NOX活性，下調(diào)ROS水平，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和氧化應(yīng)激反應(yīng);Maiwulanjiang等[29]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘松揮發(fā)油可通過(guò)激活HUVEC細(xì)胞中PI3K/AKT通路，增加eNOS的磷酸化從而提高NO的釋放，起到舒張血管，降低血壓的作用。

4.1.2.2 中藥復(fù)方 俞平等[30]研究結(jié)果顯示，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合血府逐瘀湯能顯著升高高血壓患者的血清NO水平，降低ET-1水平，降低血壓;楊志富等[31]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤湯化裁聯(lián)合西藥（氫氯噻嗪、尼群地平）進(jìn)行降壓治療，在治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓方面與單純西藥比較，具有較好的臨床療效，可有效降低ET-1水平，提高NO水平，降低收縮壓，并可改善頭痛、眩暈、心悸癥狀。

4.1.2.3 中醫(yī)非藥物療法 陳慶月[32]研究顯示長(zhǎng)期進(jìn)行八段錦運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠有效的降低1級(jí)高血壓患者的收縮壓和舒張壓，同時(shí)還能夠增加血清NO水平和降低血漿ET-1水平，改善血管內(nèi)皮功能;張宏如[33]觀察麥粒灸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的治療效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)麥粒灸能夠降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，并且具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、降血脂作用，此外麥粒灸能通過(guò)抑制主動(dòng)脈Rho/ROCK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)高血壓狀態(tài)下血管內(nèi)皮的保護(hù)。

4.2 腫瘤

中醫(yī)藥已被證實(shí)可通過(guò)調(diào)控多種相關(guān)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤血管生成，目前大多數(shù)研究認(rèn)為中藥主要通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)抗腫瘤血管生成：1）抑制VEGF等血管生成因子傳導(dǎo);2）抑制VEC增殖遷移;3）抑制細(xì)胞外金屬蛋白酶（MMP）的活性;4）促進(jìn)抑制血管生成因子表達(dá)。

4.2.1 中醫(yī)證型 現(xiàn)有研究大多認(rèn)為血瘀型較其他分型腫瘤患者的VEGF陽(yáng)性率更高。龐釗[34]觀察乳腺癌術(shù)后早期患者中醫(yī)辨證的常見(jiàn)分型規(guī)律并觀察預(yù)后因子的表達(dá)情況，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氣血兩虛型、痰瘀毒熱型、肝郁脾虛型最為常見(jiàn)，痰熱毒瘀型VEGF陽(yáng)性率高于其他2組（P<0.05）;錢(qián)建華等[35]探討胃癌中醫(yī)證型與病灶組織中相關(guān)蛋白表達(dá)的相關(guān)性胃癌，中醫(yī)證型VEGF陽(yáng)性表達(dá)率高低順序依次為：瘀毒內(nèi)阻型、痰濕凝結(jié)型、肝胃不和型、氣血雙虧型、脾胃虛寒型、胃熱傷陰型，瘀毒內(nèi)阻型、痰濕凝結(jié)型、肝胃不和型VEGF陽(yáng)性表達(dá)率高于脾胃虛寒型、胃熱傷陰型（P<0.05）。樸明姬[36]探討乳腺癌微血管生長(zhǎng)與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)VEGF陽(yáng)性表達(dá)多見(jiàn)于乳腺癌痰瘀互結(jié)型患者，其次為沖任失調(diào)和肝郁氣滯型患者，不同分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2.2 中醫(yī)干預(yù)

4.2.2.1 中藥單藥 吳秋玲[37]研究發(fā)現(xiàn)水蛭、斑蝥可抑制小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)，降低S180肉瘤組織中VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，并降低了S180肉瘤組織的微血管密度（MVD）;王布等[38]觀察到川芎嗪聯(lián)合順鉑能夠明顯抑制Lewis肺腺癌小鼠移植瘤，其機(jī)制主要是通過(guò)下調(diào)VEGF、上調(diào)凝血酶敏感素1型基序的解聚素樣金屬蛋白酶（ADAMTS1）的表達(dá)，從而達(dá)到抗血管生成的作用。

4.2.2.2 中藥復(fù)方 常欣峰[39]觀察鱉甲煎丸對(duì)H22荷瘤小鼠和人肝癌細(xì)胞Bel-7402的影響，研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可通過(guò)阻斷VEGF-D114-Notch信號(hào)通路，抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤血液供應(yīng)，最終控制腫瘤生長(zhǎng);袁文佳[40]研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)和湯能下調(diào)S180肉瘤荷瘤小鼠腫瘤組織中VEGF、HIF-1α蛋白表達(dá)，降低腫瘤組織的供血供氧，從而可以抑制腫瘤組織血管生成。

4.2.2.3 非藥物療法 劉新燕等[41]觀察刺血療法對(duì)原發(fā)性肝癌大鼠血管VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及肝臟病理形態(tài)學(xué)的影響，研究發(fā)現(xiàn)刺血療法具有預(yù)防或延緩肝癌形成的作用，其機(jī)制與降低腫瘤血管生長(zhǎng)因子VEGF、TGF-β1的表達(dá)、抑制腫瘤血管生成有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

隨著抗血管生成靶向藥越來(lái)越多的用于各種晚期實(shí)體腫瘤的治療，高血壓作為治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，積極防控可以顯著提高患者生命質(zhì)量、保證抗腫瘤治療完整性、減少?lài)?yán)重不良反應(yīng)發(fā)生以及延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間。抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前的研究進(jìn)展已經(jīng)充分肯定了中醫(yī)藥對(duì)VEGF的調(diào)控作用，以及預(yù)防和治療抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的重要性和必要性。

在抗血管生成靶向治療中，有目的地進(jìn)行中醫(yī)藥全程管理，并重視合理運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)于VEGF的調(diào)控作用十分重要，可以更好發(fā)揮減毒增效的作用：1）對(duì)于抗血管生成靶向藥引起的高血壓相關(guān)性VEC損傷，中醫(yī)藥能通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)釋放、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)等，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而穩(wěn)定血壓，減少靶器官損害的發(fā)生;2）通過(guò)VEGF信號(hào)通路、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移等方式，以達(dá)到抗腫瘤血管生成的目的。

病程的各個(gè)階段，應(yīng)當(dāng)采取不同的中醫(yī)治療原則。1）在使用抗血管生成靶向藥之前或尚未出現(xiàn)高血壓等不良反應(yīng)之前，提倡“未病先防”，采取中醫(yī)藥防護(hù)治療，在對(duì)病機(jī)特點(diǎn)以及患者身體情況辨證論治的基礎(chǔ)上，根據(jù)抗血管生成靶向藥會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生傷害，導(dǎo)致高血壓的特點(diǎn)，在中藥湯劑中加入對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用的中藥單體或復(fù)方，并添加非藥物治療，從生活中進(jìn)行調(diào)養(yǎng)，控制或延緩高血壓的形成;而在中藥抗腫瘤治療方面則應(yīng)暫緩使用，由于靶向藥自身毒性較強(qiáng)，加入中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成之品恐傷患者正氣。2）在高血壓癥狀出現(xiàn)后“既病防變”，對(duì)于使用抗血管生成靶向藥，未能得到有效前期預(yù)防的高血壓患者，則應(yīng)當(dāng)把重點(diǎn)放在預(yù)防靶器官損害方面，在降壓的基礎(chǔ)上，防止患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命。3）要采取綜合康復(fù)的觀念，重視因各種治療手段給患者帶來(lái)的不良影響，重視改善生命質(zhì)量，而不僅僅是以降血壓數(shù)值為目的。在治療上充分重視患者病機(jī)的整體性，以消除癥狀，恢復(fù)正常生活，治病求本為目的，使臟腑調(diào)和，血脈通暢。

中醫(yī)藥對(duì)VEGF的調(diào)控作用、VEC的保護(hù)以及平穩(wěn)降壓作用已經(jīng)得到證實(shí)，但縱觀目前的研究現(xiàn)狀，還有許多問(wèn)題需要解決：1）需要加強(qiáng)中醫(yī)藥對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響方面的研究;2）開(kāi)展中醫(yī)藥針對(duì)性干預(yù)腫瘤患者應(yīng)用抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的大規(guī)模臨床及基礎(chǔ)研究，更加深入地闡明中醫(yī)藥干預(yù)的相關(guān)機(jī)制，為腫瘤患者的中醫(yī)藥全程防治以及康復(fù)提供臨床依據(jù)。

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（2020-05-29收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）