水飛薊素膠囊聯(lián)合恩替卡韋在乙型肝炎失代償期肝硬化患者中的應(yīng)用研究

蔡 敏

（鎮(zhèn)雄縣人民醫(yī)院感染科，云南 昭通 657200）

乙型肝炎失代償期肝硬化指患者肝臟已失去代償能力，屬中晚期肝病。目前，國(guó)內(nèi)出版的乙型肝炎的防治指南大多提出，對(duì)于肝硬化患者發(fā)展至失代償期，應(yīng)使用核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療。恩替卡韋是病毒性肝炎臨床常見治療藥物，能有效抑制病毒復(fù)制，降低肝功能指標(biāo)水平，但其本身具有一定的毒副作用，長(zhǎng)期使用容易對(duì)腎功能產(chǎn)生影響，且單獨(dú)使用療效較為有限[1]。水飛薊素屬于黃酮木脂素類化合物，具有保護(hù)肝細(xì)胞和抗氧化的作用，同時(shí)也具有促進(jìn)新的肝臟細(xì)胞生成的作用，對(duì)于肝中毒、肝功能損傷等疾病的治療具有良好的效果[2]。本研究旨在探討在乙型肝炎失代償期肝硬化患者治療中應(yīng)用水飛薊素膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)其血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）及氧化應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年2月在鎮(zhèn)雄縣人民醫(yī)院收治的312例乙型肝炎失代償期肝硬化患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組，各156例。對(duì)照組中男、女患者分別為81、75例；年齡23～64歲，平均（39.72±3.15）歲；病程5～17年，平均（10.54±3.15）年；Child-Pugh分級(jí)[3]：A級(jí)67例，B級(jí)51例，C級(jí)38例。治療組中男、女患者分別為79、77例；年齡24～61歲，平均（40.52±4.07）歲；病程4～16年，平均（10.85±3.42）年；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)66例，B級(jí)50例，C級(jí)40例。兩組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），兩組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；無(wú)精神障礙，能配合本次研究者；3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)干擾素、激素、抗病毒類藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腎等重要器官疾病者；非乙肝引起的肝硬化失代償期者；正處于妊娠或哺乳期女性者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者等。本研究經(jīng)鎮(zhèn)雄縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予恩替卡韋膠囊（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格：0.5 mg/粒），口服，0.5 mg/次，1次/d。治療組患者在此基礎(chǔ)上給予水飛薊素膠囊（MADAUS GMBH，注冊(cè)證號(hào) H20181067，規(guī)格：140 mg/粒），口服，140 mg/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者治療后血清乙型肝炎病毒-?脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、HBV e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)比例對(duì)比。陰轉(zhuǎn)標(biāo)志：HBV-DNA ＜ 500 copies/mL；HBe Ag 轉(zhuǎn)為乙型肝炎e抗體（HBeAb），分別采集患者治療前后空腹靜脈血4 mL，以2 500 r/min離心15 min，取血清，使用熒光探針?lè)z測(cè)血清HBV-DNA，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBeAg水平。②兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比。血液采集與血清制備方法同①，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清AST、ALT、TBiL水平。③兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平對(duì)比。血液采集與血清制備方法同①，使用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)血清丙二醛（MDA）水平，使用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，使用硝酸還原酶法測(cè)定血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HBV-DNA、HBe Ag陰轉(zhuǎn)率 與對(duì)照組相比，治療后治療組患者血清HBV-DNA、HBe Ag陰轉(zhuǎn)比例均顯著升高，但組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組患者血清HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較

2.2 肝功能指標(biāo) 與治療前相比，治療后兩組患者血清AST、ALT、TBiL水平均顯著下降，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平對(duì)比(?±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平對(duì)比(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

組別 例數(shù) AST(U/L) ALT(U/L) TBiL(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 156 108.21±11.75 71.35±12.51* 119.57±18.03 69.55±11.81* 42.78±8.36 25.96±8.45*治療組 156 109.56±12.58 49.98±5.76* 111.53±16.21 40.32±5.81* 42.39±8.87 16.51±5.76*t值 0.980 19.380 4.142 27.738 0.400 11.542 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 與治療前相比，治療后兩組患者血清SOD水平均顯著升高，且治療組顯著高于對(duì)照組；兩組患者血清MDA、NO水平均顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)比(?±s)

表3 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)比(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。MDA：丙二醛；NO：一氧化氮；SOD：超氧化物歧化酶。

組別 例數(shù) MDA(nmol/L) NO(μmol/L) SOD(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 156 15.25±5.47 9.37±3.85* 55.48±13.97 41.05±13.26* 85.87±16.29 97.52±18.52*治療組 156 15.37±5.14 7.52±3.04* 55.37±13.72 24.03±10.82* 85.32±15.96 121.54±26.78*t值 0.200 4.710 0.070 12.421 0.301 9.214 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

乙肝肝硬化患者失代償期指肝功能無(wú)法提供人體正常代謝所需，患者出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重減退，且出現(xiàn)門靜脈高壓癥的表現(xiàn)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于乙型肝炎失代償期肝硬化患者的治療方法多以延緩肝臟組織纖維化，改善患者生存時(shí)間為主。恩替卡韋能有效抑制乙肝病毒復(fù)制過(guò)程，起效快，耐藥率低，能有效削弱乙型肝炎病毒活躍程度，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制過(guò)程，但對(duì)于肝細(xì)胞的保護(hù)與后期預(yù)后效果較差[5-6]。

水飛薊素是由水飛薊果實(shí)中提取的脂素類化合物，具有強(qiáng)效抗氧化功能，能有效保護(hù)肝臟細(xì)胞、促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)[7]。郭香娟等[8]研究結(jié)果表明，水飛薊素輔助核苷酸類藥物治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者可以提高HBV-DNA、HBe Ag陰轉(zhuǎn)率，發(fā)揮抗病毒的作用，同時(shí)又可改善肝功能。本研究中，治療組患者血清HBV-DNA、HBe Ag陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，但兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患者血清AST、ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組，表明水飛薊素膠囊聯(lián)合恩替卡韋能穩(wěn)定有效殺傷乙型肝炎代償期肝硬化患者機(jī)體中的病毒，發(fā)揮抗病毒的能力，同時(shí)又改善患者的肝功能，防止核苷酸類藥物對(duì)肝細(xì)胞的損傷。

血清MDA、NO、SOD作為氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，當(dāng)血清MDA與NO迅速升高，血清SOD水平降低則代表患者肝臟出現(xiàn)局部細(xì)胞組織脂質(zhì)過(guò)氧化，病情加重。水飛薊素中的水飛薊賓具有抑制炎癥、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用，能夠?qū)Ω渭?xì)胞膜形成保護(hù)作用，同時(shí)有效促進(jìn)肝細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)，促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)[9]。本研究中，治療后治療組患者血清SOD水平高于對(duì)照組，血清MDA、NO水平低于對(duì)照組，表明水飛薊素膠囊聯(lián)合恩替卡韋能有效緩解乙型肝炎失代償期肝硬化患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，控制病情發(fā)展，與李珂等[10]研究結(jié)果相符。

綜上，水飛薊素膠囊聯(lián)合恩替卡韋能有效減輕乙型肝炎病毒對(duì)肝細(xì)胞的損害程度，改善乙型肝炎失代償期肝硬化患者的肝功能，同時(shí)緩解機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，有效控制病情發(fā)展，具有一定臨床應(yīng)用與推廣價(jià)值。