依托泊苷聯(lián)合小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病的療效與安全性

李赟 袁國(guó)林 程輝 張友山 蘇梅芳 楊壯志 陳世明 李登舉 張義成

急性髓系白血病(AML)是一種常見(jiàn)惡性血液病，盡管目前對(duì)初診患者誘導(dǎo)化療完全緩解(CR)率可達(dá)60%～80%，但對(duì)復(fù)發(fā)、難治、老年或繼發(fā)AML等高危患者的療效仍欠佳[1]。1995年Yomada等[2]首次提出阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的聯(lián)合化療方案(CAG方案)，該方案被廣泛應(yīng)用于中國(guó)和日本等亞洲國(guó)家的AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)患者。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者，CAG方案的CR率達(dá)60.1%[3]。此外，基于表觀遺傳學(xué)在髓系惡性血液病中的作用，地西他濱作為一種去甲基化藥物，逐漸被應(yīng)用于AML治療[4]。而一些研究表明地西他濱或依托泊苷和CAG方案聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤效果，來(lái)自國(guó)內(nèi)外部分臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)兩種方案聯(lián)合應(yīng)用可提高AML患者的CR率[5-6]。雖然目前針對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但盡可能誘導(dǎo)疾病緩解、為異基因造血干細(xì)胞移植爭(zhēng)取機(jī)會(huì)仍十分關(guān)鍵?；谝陨涎芯楷F(xiàn)狀和臨床證據(jù)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心回顧性研究，分析了在地西他濱聯(lián)合CAG方案的基礎(chǔ)上加用依托泊苷后的療效和安全性，以期能尋找一種新的替代化療方案。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2015年12月～2018年12月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、襄陽(yáng)市中心醫(yī)院、武漢市第一醫(yī)院、荊州市第一人民醫(yī)院、黃岡市中心醫(yī)院、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院、黃石市中心醫(yī)院血液科住院治療的復(fù)發(fā)/難治AML患者69例。急性AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《世界衛(wèi)生組織AML診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)2008》[7]。復(fù)發(fā)/難治AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《NCCN指南2011》[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡17～80歲；(2)歐洲腫瘤聯(lián)盟(ECOG)功能狀態(tài)評(píng)分<2分，血清膽紅素<34.2 μmol/L，血肌酐<222 μmol/L，AST及ALT≤兩倍正常上限且心功能正常[左心室射血分?jǐn)?shù)>50%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或同時(shí)有其他惡性腫瘤；(2)因各種原因未完成治療或無(wú)法遵從治療方案；(3)妊娠或哺乳期。所有患者根據(jù)治療方案分為D-CAG組(地西他濱聯(lián)合CAG方案化療，44例)和ED-CAG組(依托泊苷、地西他濱聯(lián)合CAG方案化療，25例)。所有患者及家屬均同意并簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集患者臨床資料，包括性別、年齡、FAB分型、既往化療次數(shù)、基因突變情況、血常規(guī)結(jié)果及結(jié)局。FAB分型參考1976年法英美合作組提出的形態(tài)學(xué)分型方法，將AML分為M0～M7共8類(lèi)[9]。

(2)治療方法：D-CAG組接受地西他濱15 mg/m2(靜脈滴注，d1～d5)、阿克拉霉素14 mg/m2(靜脈滴注，d4～d7)、阿糖胞苷10 mg/m2(每12 h 1次皮下注射，d4～d13)治療，且從d3開(kāi)始皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF) 200 μg/m2直到WBC計(jì)數(shù)>10×109/L。如果在開(kāi)始治療之前患者WBC計(jì)數(shù)<10×109/L，則從第一天開(kāi)始應(yīng)用rhG-CSF。ED-CAG組的患者在D-CAG組患者治療方法的基礎(chǔ)上再接受依托泊苷30 mg/m2(靜脈滴注，d4～d7)。

(3)療效評(píng)估：評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括CR率、部分緩解(PR)率、未緩解(NR)、客觀緩解(OR)率、總生存(OS)期、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期。CR定義為骨髓原始細(xì)胞<5%、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L、PLT計(jì)數(shù)>10×109/L、無(wú)髓外白血病浸潤(rùn)、分子學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志消失。PR定義為骨髓原始細(xì)胞下降50%以上，達(dá)到5%～25%。NR定義為沒(méi)有達(dá)到CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)。OR率定義為PR及CR患者占所有患者的比例。OS期為從患者接受治療開(kāi)始到因各種原因死亡為止的持續(xù)時(shí)間。PFS期為患者達(dá)到PR或CR開(kāi)始到疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展所持續(xù)的時(shí)間。所有患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為300天(21～970天)。

(4)安全性評(píng)估：回顧性分析患者在接受治療后所出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，包括外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、心功能及感染情況。同時(shí)，我們分析了患者在接受化療后血常規(guī)恢復(fù)至正常所需時(shí)間。以上各項(xiàng)不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)參考《WHO化療藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[10]。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：69例難治/復(fù)發(fā)AML患者中，ED-CAG組25例(36.2%)，D-CAG組44例(63.8%)。18例(26.1%)年齡>60歲，男性39例(56.5%)，女性30例(43.5%)，所有患者既往接受化療次數(shù)為2.5(1.0,5.0)次。兩組患者臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[例,(%)]

2.兩組患者療效比較：截止到隨訪(fǎng)結(jié)束，共33例(47.8%)死亡。兩組OR率、CR率、PR率、死亡患者比例、中位OS期、1年OS率、中位PFS期、1年P(guān)FS率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

表2 兩組患者療效比較(%)

圖1 兩組患者生存情況曲線(xiàn)(A：OS；B：PFS)

3.兩組不同年齡段CR、OR患者比例及OS期、PFS期比較：根據(jù)患者的年齡將兩組患者分別分為<60歲及≥60歲2個(gè)年齡段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組不同年齡段CR、OR患者比例及OS期、PFS期組內(nèi)與組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3、圖2。

圖2 兩組患者不同年齡段PFS曲線(xiàn)

表3 兩組不同年齡段CR、OR患者比例及OS期、PFS期比較[例,(%)]

4.兩組不同既往化療次數(shù)患者的PFS期比較：根據(jù)既往化療次數(shù)將患者再分為<5個(gè)療程組和≥5個(gè)療程組。在同一治療方案下，既往接受化療次數(shù)不同的患者PFS期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在不同治療方案下，既往接受化療次數(shù)相近的患者PFS期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組不同既往化療次數(shù)患者的PSF曲線(xiàn)

5.兩組患者不良反應(yīng)情況比較：由于9例患者資料缺失，我們回顧性分析了其余60例患者在接受治療后所出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)基本相同，最常見(jiàn)為Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)、發(fā)熱及感染，而肝臟、腎臟、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)比較少見(jiàn)。兩組患者感染發(fā)生的情況相似(P>0.05)，最常見(jiàn)的感染部位為肺部感染和血液感染。ED-CAG組患者化療后血常規(guī)恢復(fù)時(shí)間較D-CAG組患者更長(zhǎng)(P=0.034)。ED-CAG組年齡≥60歲患者血常規(guī)恢復(fù)至正常所需時(shí)間較D-CAG組年齡≥60歲患者更長(zhǎng)[22(11，41)天比8(6,15)天，P=0.024]。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例,(%)]

討 論

復(fù)發(fā)/難治AML患者病情較復(fù)雜，對(duì)誘導(dǎo)化療不敏感或無(wú)法耐受強(qiáng)化療，預(yù)后較差[11]。過(guò)去幾年研究者們發(fā)現(xiàn)在白血病發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)較高水平的表觀遺傳學(xué)修飾，地西他濱可誘導(dǎo)細(xì)胞分化并促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，從而被應(yīng)用于AML及MDS治療中。然而地西他濱單藥治療療效十分有限，其OR率僅為26%[12]。體外研究表明，G-CSF可促進(jìn)細(xì)胞周期從G0/G1期轉(zhuǎn)向S期，因此可提高白血病細(xì)胞對(duì)地西他濱的敏感性[13]。與此同時(shí)，基于體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，聯(lián)合應(yīng)用地西他濱及阿糖胞苷具有協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[14]。因此，一些臨床團(tuán)隊(duì)嘗試將地西他濱聯(lián)合CAG方案應(yīng)用于初診的老年AML患者，其ORR及CR率分別達(dá)到了82.4%和64.7%，療效優(yōu)于CAG方案[5]。依托泊苷可與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用以提高其抗腫瘤效應(yīng)，因G-CSF可提高白血病細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶的表達(dá)，從而令其對(duì)依托泊苷更為敏感。相關(guān)研究顯示，依托泊苷與CAG方案聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治AML的CR率比CAG方案更高、安全性更好。此外，接受E-CAG聯(lián)合化療后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植患者5年生存率比單純接受CAG方案并序貫移植患者更長(zhǎng)[6]?；谝陨辖Y(jié)果，我們?cè)O(shè)想在CAG方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用地西他濱及依托泊苷可能進(jìn)一步提高療效，因此設(shè)計(jì)了本項(xiàng)研究以明確多藥聯(lián)合的確切療效及潛在風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究中盡管兩組患者療效和生存情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總體而言，兩組患者緩解率均達(dá)到60%以上，這或許將為后續(xù)移植爭(zhēng)取更多機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，本研究與Zheng等[15]的研究結(jié)果相比可顯示出更好的療效，提示對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者，ED-CAG方案與D-CAG方案相比或許具有一定的優(yōu)越性。

本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制及感染。在經(jīng)過(guò)刺激造血、血制品輸注和應(yīng)用抗生素后，大部分患者可恢復(fù)正常。然而ED-CAG組患者血常規(guī)恢復(fù)至正常所需時(shí)間較D-CAG組更長(zhǎng)，這可能與依托泊苷對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用更強(qiáng)有關(guān)。尤其是對(duì)年齡>60歲的老年患者而言，ED-CAG方案具有更強(qiáng)的血液學(xué)不良反應(yīng)，過(guò)長(zhǎng)的粒細(xì)胞缺乏期將大大增加感染及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)多藥聯(lián)合也增加了臟器負(fù)擔(dān)。因此對(duì)于老年復(fù)發(fā)/難治AML患者而言，ED-CAG方案是否具有顯著優(yōu)勢(shì)仍然需進(jìn)一步研究探討。

本項(xiàng)研究也存在一定局限性，由于患者來(lái)自不同的臨床中心，其在醫(yī)療設(shè)備、護(hù)理水平及多學(xué)科協(xié)作方面的能力各不相同，或許對(duì)本結(jié)果產(chǎn)生一定影響。此外，作為一項(xiàng)回顧性研究，回憶偏倚是不可忽視的一項(xiàng)缺陷，這也是此類(lèi)研究無(wú)法避免的。同時(shí)，本研究樣本量相對(duì)較小，還需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，D-CAG方案及在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依托泊苷對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者具有一定的療效和安全性，部分經(jīng)歷多線(xiàn)化療仍無(wú)法緩解的患者均可考慮將其作為在異基因造血干細(xì)胞移植前的橋接化療方案。但結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)和安全性考慮，在CAG方案基礎(chǔ)上將依托泊苷和地西他濱合用與單藥聯(lián)合CAG方案相比是否具有顯著優(yōu)越性還需進(jìn)一步研究進(jìn)行佐證。