子宮內(nèi)膜癌形態(tài)結(jié)合免疫組化病理分析

吳文亞 蘇雅潔

摘要： 目的 探討子宮內(nèi)膜診刮標本診斷為惡性的組織病理學特點。方法 回顧性研究分析已確診的子宮內(nèi)膜癌病例并復習相關(guān)文獻，同時對所有已診斷的子宮內(nèi)膜癌按WHO的類型來重新分類，結(jié)合免疫組化結(jié)果總結(jié)子宮內(nèi)膜癌的病理形態(tài)學特點。結(jié)果：典型的I型子宮內(nèi)膜樣癌26例，II型癌7例，HE鏡下表現(xiàn)I型呈典型的背靠背，腺體融合，篩網(wǎng)狀，低級別呈輕度核異型，高級別癌細胞呈重度中到重度異型。變異的子宮內(nèi)膜樣癌主是絨毛腺管樣結(jié)構(gòu)和胞漿內(nèi)有粘液的細胞團分布于粘液樣間質(zhì)中。II型內(nèi)膜癌細胞均呈高級別核改變，核大深染，結(jié)構(gòu)上實性、乳頭狀為主。免疫組織化學結(jié)果是33例子宮內(nèi)膜癌中，ER和PR在I型癌中有23例為低級別子宮內(nèi)膜樣癌，是強陽性表達，3例為高級別內(nèi)膜樣癌，是陰性表達。P16在所有I型癌均斑駁陽性表達，在II型內(nèi)膜癌均強陽性表達。P53在I型癌中26弱陽表達;在所有II型癌中彌漫陽性表達。Ki-67在I型癌中指數(shù)較低，5%-10%，其中3例指數(shù)達60%;在II型癌中指數(shù)均較高，數(shù)值高達75%以上。結(jié)論：診刮標本正確的病理診斷依賴對不同類型子宮內(nèi)膜癌HE染色的鏡下特點的精準掌握，注重免疫組化技術(shù)的輔助作用來鑒別，同時對少見及罕見類型要有必要的警惕性。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜樣癌;臨床病理;免疫組化;

子宮內(nèi)膜癌近年發(fā)病率有上升趨勢，在女性癌癥占7%，生殖系統(tǒng)中占20%–30%[1]。絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌以不規(guī)則陰道出血為首發(fā)癥狀，發(fā)生于絕經(jīng)后的內(nèi)膜癌以多次少量出血為主要表現(xiàn)，未絕經(jīng)者主要是非經(jīng)期出血，可以經(jīng)期延長、月經(jīng)量多或周期紊亂。由于不同類型子宮內(nèi)膜癌預后差異較大，因此，明確診斷顯的尤為重要。

1.材料與方法

1.1?材料?收集自2010-2019年間，順義婦幼保健院病理科共33例病理資料，患者年齢26-52歲，平均42.1歲。其中20例因絕經(jīng)后不規(guī)則出血就診，9例為未絕經(jīng)，但有不規(guī)則陰道出血。2例為液基細胞學發(fā)現(xiàn)有異型上皮細胞，建議診刮而發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌，2例為內(nèi)膜非典型增生伴癌變。這些均已診斷明確的子宮內(nèi)膜癌病例。

1.2?方法?復習刮宮標本診斷為子宮內(nèi)膜癌的切片，同時用WHO的分類法對這些病例重新分類，并對所有的病例行免疫組化區(qū)分I型或II型。內(nèi)膜活檢標本經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋并切片，HE染色。免疫組織化學檢測采用通用型二步法（En Vision）進行，選用的抗體ER、PR、P16、P53、Ki-67均購自中衫公司。

2.結(jié)果

2.1 巨檢?灰黃色、灰褐色碎組織，質(zhì)軟，部分質(zhì)糟脆。

2.2?鏡下改變?I型癌26例，典型的I型子宮內(nèi)膜樣癌23例，鏡下表現(xiàn)一是腺上皮細胞異常，排列擁擠、極向消失、復層，泡狀核，染色質(zhì)顆粒狀，部分可見核仁（圖1）;表現(xiàn)二是結(jié)構(gòu)紊亂，腺體融合、背靠背、篩網(wǎng)狀及復雜的腺體分支，部分有乳頭形成，高級別時腫瘤實性成片（圖2）;表現(xiàn)三是反應性間質(zhì)，紅染的纖細的纖維性間質(zhì)，纖細纖維母細胞增生，部分可見寬大的平滑肌間質(zhì)。I型癌變異型絨毛腺管狀癌1例，鏡下表現(xiàn)細胞異型呈高分化，結(jié)構(gòu)上呈細長乳頭狀（圖3）。I型內(nèi)膜癌粘液性癌2例，鏡下表現(xiàn)腫瘤大部分區(qū)域呈胞質(zhì)內(nèi)有粘液的腺癌團巢狀分布于粘液樣間質(zhì)中（圖4）。II型癌7例，II型內(nèi)膜癌中漿液性癌4例，鏡下表現(xiàn)細胞立方至柱狀，核漿比高，核仁明顯，結(jié)構(gòu)上多呈乳頭狀結(jié)構(gòu)（圖5）。透明細胞癌3例，鏡下腫瘤組織以實性為主，胞漿豐富透亮，核異型性明顯（圖6）。

2.3?免疫組化結(jié)果?33例子宮內(nèi)膜癌中，ER和PR在I型癌中有23例強陽性表達（圖7），為低級別子宮內(nèi)膜樣癌，3例陰性表達，為高級別內(nèi)膜樣癌。P16在所有I癌均斑駁陽性表達，在II型內(nèi)膜癌強陽性表達。P53在所有I型癌中弱陽表達（野生型）;在所有II型癌中彌漫陽性表達（突變型）。Ki-67在I型癌中指數(shù)較低，5%-10%，其中3例指數(shù)達60%;在II型癌中指數(shù)均較高，數(shù)值高達75%以上。

3.討論

3.1診斷要點

第一，從子宮內(nèi)膜癌發(fā)生來源入手結(jié)合鏡下特點才能給出正確診斷。內(nèi)膜癌來源于子宮腔內(nèi)膜腺體，腺上皮細胞有三種細胞類型：分泌細胞，纖毛細胞及透明細胞。子宮內(nèi)膜間質(zhì)為特殊的結(jié)締組織，由內(nèi)膜間質(zhì)細胞、網(wǎng)狀纖維及血管組成。單克隆腫瘤發(fā)生時，結(jié)構(gòu)上復雜，子宮內(nèi)膜腺體呈背靠背樣增殖，范圍最少2mmx2mm，廣泛的乳頭狀結(jié)構(gòu)，不規(guī)則腺體浸潤促結(jié)締組織增生性或成纖維細胞性間質(zhì);腺細胞染色質(zhì)增加表現(xiàn)為粗顆粒狀，或墨樣深，染色質(zhì)邊集。子宮內(nèi)膜樣腺癌分級標準采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FICO）系統(tǒng)[2][3]，根據(jù)實性、非桑葚狀鱗化成分在整個腫瘤中所占比例來進行分級，比例≤5%為1級，6%～50%為2級，>50%為3級。

第二，充分利用免疫組織化學技術(shù)。低級別子宮內(nèi)膜樣癌中ER，PR多為陽性，子宮漿液性癌中則不表達或弱表達。子宮內(nèi)膜樣癌P16多為陰性，或僅有局灶陽性，而子宮漿液性癌則彌漫強陽性。低級別子宮內(nèi)膜樣癌Ki-67指數(shù)較低，漿液性癌具有高增殖指數(shù)。絕大部分子宮漿液性癌有P53過度表達，表現(xiàn)為彌漫強陽性（突變型），在子宮內(nèi)膜樣腺癌1級和2級中P53表達很弱，或不表達，僅10%-20%的子宮內(nèi)膜樣腺癌有P53的過度表達，多為高級別。

第三，重視少見罕見類型子宮內(nèi)膜癌的研究學習。子內(nèi)膜癌分子分型中有一種是遺傳型子宮內(nèi)膜癌也稱為Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌，提示為Lynch綜合征相關(guān)性腫瘤的臨床特征包括：年齡<50歲、家族史、子宮下段腫物、并發(fā)卵巢/子宮內(nèi)膜腫瘤、腫瘤內(nèi)浸潤的淋巴細胞（≥40/1OHPF）和（或）瘤旁淋巴細胞[4] ?？梢酝ㄟ^免疫組化的方法檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的表達來輔助診斷，核不著色時提示錯配修復缺陷。重要的是，染色判讀必須基于正常內(nèi)對照（淋巴細胞和子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞）核陽性。基因通過配對發(fā)揮功能：MLHI突變或甲基化、免疫組化陰性時，提示PMS2表達也缺失;MSH2突變和免疫組化失表達，導致MSH6免疫組化陰性。然而，當MSH6或PMS2缺失時，MSH2和MLH1分別保留核陽性表達。大部分散發(fā)性、MSI高的腫瘤為子宮內(nèi)膜樣腺癌FIG02級或3級;小部分為未分化癌。

3.2鑒別診斷

首先，子宮內(nèi)膜腺癌和子宮頸腺癌的鑒別診斷：免疫組化可予以幫助，CEA在宮頸腺中強染色，陽性部位為腺體的腔面和細胞質(zhì)，在子宮腔來源的內(nèi)膜癌多為陰性或局灶陽性，陽性染色多位于腺腔的腔面。Vimentin的表達則與CEA相反，宮頸來源的腺癌多數(shù)陰性，而宮內(nèi)膜來源的多彌漫陽性。其次，子宮內(nèi)膜癌與癌前病變的鑒別。與子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）的主要鑒別點是腺體與周圍正常腺體明顯不同，屬于淡染區(qū)（腺體密度增加且泡狀核的原因），鏡下的感覺是染色上比正常腺體淡，腺體排列擁擠，但無復雜或篩狀結(jié)構(gòu);與子宮內(nèi)膜腺體異型增生（EmGD）的主要鑒別點是細胞異型增生但程度不及癌顯著。最后，子宮內(nèi)膜癌與非腫瘤性病變的鑒別：透明細胞癌要與組織細胞性內(nèi)膜炎的鑒別，分泌性癌與早期分泌的鑒別。

3.3 目前研究進展與預后

目前新輔助化療研究是熱點，有研究表明新輔助化療能提高患者生存率，郭春杏等發(fā)現(xiàn)164例納入的研究對象中研究組的5年的生存率96.3%高與對照組（82.9%）[5]。子宮內(nèi)膜癌的預后主要影響因素是組織學類型、組織學級別、肌層侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，有學者研究子宮內(nèi)膜多發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存率相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)陽性患者其生存腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者生存率是69%，陰性患者生存率是97%[7]。子宮內(nèi)膜癌在我國呈現(xiàn)上升趨勢，早期篩查尤為重要。目前早篩的方法之一是子宮內(nèi)膜微量組織病理檢查，結(jié)果顯示診斷子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的敏感度為75.3%、特異度為99.4%、陰性預測值為94.9%[8]。方法之二是子宮內(nèi)膜細胞學檢查，這是一種被廣泛接受的篩查方法，此方法操作簡單，創(chuàng)傷小，可獲得滿意的標本[9]，提高早期篩查陽性率，改善患者預后。

綜上，不同類型的子宮內(nèi)膜癌需要精準掌握形態(tài)學，同時用免疫組化來核實及鑒別，同時警惕罕見類型。

參考文獻：

[1]張燕燕，李群.晚期子宮內(nèi)膜癌的治療進展[ J].實用癌癥雜志，2013.28（3）：327-329

[2]Creasman WT.Announcements. FIGO stages-1988 revision Gyneco Oncol. 1989： 35： 125-127

[3]Zaino RJ. Kurman RJ， Diana KL， et al. The utility of the revised International Federation ofGvnecology and Obstetrics histologic grading of endometrial adenocarcinoma using a definednuclear grading system. A Gynecology Oncology Group study. Cancer. 1995： 75：81-86

[3]Rothwell PM， Fowkes FG， Belch JF， et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer： analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2011，377（9759）：31-41.DOI：10.1016/S0140-6736（10）62110-1.

[4]Djordjevic B， Westin S， Broaddus RR. Application of immunohistochemistry and moleculardiagnostics to clinically relevant problems in endometrial cancer. Surg Patho/ Clin.2012：5：859878.

[5] 郭春杏，劉嬋娣，劉小清等 .新輔助化療在子宮內(nèi)膜癌治療中的應用評價[J]，黑龍江醫(yī)藥，2020，33（3）585-586.

[6] 張慶華，徐文生，藍喜. Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素分析[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志，2017，33（8）：603-605.

[7] 尹盼月，寇 莉.子宮內(nèi)膜癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素及生存率分析[J]，山西醫(yī)藥雜志 ，2020，49 （8）： 971-973.

[8] 祁曉莉，馬秀華，周蓉，等.微量子宮內(nèi)膜活檢在子宮內(nèi)膜癌及癌前病變篩查中的應用價值[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2017， 18（5）：401-403. DOI： 10.13390/j.issn.1672-1861.2017.05.006.

[9]王秀琪，孫智晶，郎景和.子宮內(nèi)膜癌的篩查[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2019，35（11）：1273-1277. DOI： 10.19538/j.fk2019110122.