基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藤梨根治療胃癌前病變機(jī)制

陳翀 徐力

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討藤梨根治療胃癌前病變的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。方法：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藤梨根成分靶點(diǎn)和胃癌前病變（PLGC）靶點(diǎn)進(jìn)行檢索篩選;利用Cytoscape3.7.2軟件，構(gòu)建中藥成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò);利用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建藤梨根治療胃癌前病變的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，經(jīng)拓?fù)浞治稣页龊诵陌悬c(diǎn)。最后對(duì)藥物-疾病交集靶點(diǎn)進(jìn)行生物通路及富集分析。結(jié)果：共收集到藤梨根6個(gè)有效成分及其218個(gè)成分靶點(diǎn);胃癌前病變疾病靶點(diǎn)222個(gè);藥物成分和疾病的共有靶點(diǎn)178個(gè);以大于平均Degree值2倍（31.30）進(jìn)行拓?fù)浞治觯罱K得到關(guān)鍵核心靶點(diǎn)4個(gè)：VEGFA、IL6、EGFR、TP53;基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析：藤梨根治療胃癌前病變的靶點(diǎn)富集在癌癥通路上數(shù)目最多;其次是PID-ATF2信號(hào)通路、肌肉細(xì)胞增殖生物過(guò)程和流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化途徑等。結(jié)論：藤梨根治療胃癌前病變具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，其機(jī)制較為復(fù)雜，可能主要通過(guò)參與癌癥途徑的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)其治療作用，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析藤梨根治療胃癌前病變的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制具有重要意義。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);藤梨根;胃癌前病變;機(jī)制研究

Abstract Objective：To explore the material basis and molecular mechanism of Actinidia root in the treatment of gastric precancerous lesions by network pharmacology.Methods：The network database was used to search and screen the root component targets and gastric precancerous lesions targets.Cytoscape3.7.2 software was used to construct a network of Chinese medicinal components-targets network; The protein-protein interaction network （PPI） of Actinidia root for the treatment of gastric precancerous lesions was constructed by using STRING database.We found the core target through topological analysis.Finally，the biological pathway and enrichment analysis of drug-disease intersection targets were carried out.Results：A total of 6 active ingredients and 218 target spots of Actinidia arguta root and 222 targets for gastric precancerous lesions were collected; there were 178 common targets for drug components and diseases.Topological analysis was carried out with a Degree value greater than 2 times （31.30），and 4 key core targets were finally obtained：VEGFA，IL6，EGFR，TP53; Gene Ontology （GO） enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analysis showed that Actinidia root had the largest number of targets in cancer pathways for the treatment of gastric precancerous lesions.The second was PID-ATF2 signaling pathway，biological process of muscle cell proliferation，fluid shear stress and atherosclerosis pathway.Conclusion：Actinidia root has the characteristics of multiple components，multiple targets and multiple pathways in the treatment of gastric precancerous lesions，and its mechanism is more complex，which may be realized mainly by participating in the regulation of cancer pathway.It is of great significance to analyze the material basis and molecular mechanism of Actinidia root in the treatment of gastric precancerous lesions by network pharmacology.

Keywords Internet pharmacology;Actinidia root; Precancerous lesions of gastric cancer; Mechanism research

中圖分類(lèi)號(hào)：R282;R735.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.004

胃癌是全世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018年全球新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)，約有78.3萬(wàn)人因胃癌死亡，發(fā)病率及死亡率分別位于惡性腫瘤第5位、第3位[1]，嚴(yán)重危害了人類(lèi)的生命健康。目前被大多數(shù)學(xué)者廣泛認(rèn)同的是由Correa等[2]提出的胃癌發(fā)展模式，即慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→上皮內(nèi)瘤變（異型增生）→胃癌。慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生或上皮內(nèi)瘤變（異型增生）被列為胃癌前病變，積極治療胃癌前病變?cè)谖赴┑亩?jí)預(yù)防中意義重大。

藤梨根，又名獼猴桃根，洋桃根，為獼猴桃科獼猴桃屬獼猴桃的根?！吨兴幋筠o典》記載其“性微甘，澀，涼，小毒”，有清熱解毒，涼血消腫之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及解熱鎮(zhèn)痛等作用[3]。張凡勇等[4]研究發(fā)現(xiàn)藤梨根制劑可明顯抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。楊曉丹等[5]發(fā)現(xiàn)藤梨根提取物可干預(yù)胃癌MKN-49P細(xì)胞周期，使其阻滯于G1期，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)性出發(fā)探究藥物、靶點(diǎn)和疾病間相互作用，反映中藥及其復(fù)方多成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，這與中醫(yī)的整體觀念理論一致。因此，本研究試圖通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法來(lái)解開(kāi)藤梨根對(duì)治療胃癌前病變的本質(zhì)認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 藤梨根有效成分篩選 基于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：吸收、分布、代謝、排泄（ADME），以“藤梨根”“獼猴桃根”為關(guān)鍵詞在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMID）（http：//www.megabionet.org/tcmid/）、Batman-TCM（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行成分搜集;按口服生物利用度（OB）≥30%、類(lèi)藥性（DL）≥0.18為條件篩選其有效成分。并通過(guò)查閱文獻(xiàn)收集其他符合OB≥30%、DL≥0.18條件的有效成分進(jìn)行補(bǔ)充，盡可能全的收集所有有效成分。

1.2 藤梨根有效成分的作用靶點(diǎn)獲取 從TCMSP中查詢藤梨根有效成分對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)蛋白，并導(dǎo)入U(xiǎn)nitprot數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.Unitprot.org/）查詢靶標(biāo)蛋白的基因名稱，同時(shí)進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.3 PLGC疾病的靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 通過(guò)OMIM、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)以關(guān)鍵詞“Precancerous Lesions of Gastric Cancer”進(jìn)行檢索，對(duì)其相關(guān)的靶點(diǎn)基因進(jìn)行收集，再通過(guò)查閱文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充，最后導(dǎo)入U(xiǎn)niprot數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因名標(biāo)準(zhǔn)化處理后歸納整理。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 先將藤梨根有效成分作用靶點(diǎn)進(jìn)行去重，再與PLGC的疾病靶點(diǎn)組建“成分-疾病”靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，取二者交集，組成“成分-疾病”映射文件，即尋找成分與疾病共有的靶點(diǎn)。利用交集得出的共有靶點(diǎn)與化合物成分，通過(guò)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)建立“藤梨根-PLGC疾病靶點(diǎn)”的PPI網(wǎng)絡(luò)。再將其導(dǎo)入Cytoscape軟件對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，即?倍節(jié)點(diǎn)度（Degree=31.30）值進(jìn)行篩選，得到“有效成分-疾病”的核心靶點(diǎn)圖。

1.5 生物通路及富集分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)針對(duì)藥物與疾病交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行生物過(guò)程和通路的富集分析，根據(jù)富集結(jié)果對(duì)藤梨根治療PLGC的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制進(jìn)行分析預(yù)測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 藤梨根有效成分的收集與篩選 通過(guò)運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMID）、Batman-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)，以“藤梨根”“獼猴桃根”為關(guān)鍵詞在數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)進(jìn)行成分搜索，并以口服生物利用度（OB）≥30%、類(lèi)藥性（DL）≥0.18為條件進(jìn)行篩選，并查閱文獻(xiàn)收集補(bǔ)充有效成分，最終得到有效成分6個(gè)。見(jiàn)表1。

2.2 藤梨根成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè)與成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 ?利用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，將藤梨根6個(gè)有效成分在數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)進(jìn)行檢索，獲取其有效成分的對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，共218個(gè)。并將其導(dǎo)入U(xiǎn)nitprot數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因名標(biāo)準(zhǔn)化處理，再通過(guò)Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建“藤梨根-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖1。圖中共有節(jié)點(diǎn)120個(gè)，“綠色菱形”代表中藥藤梨根，“藍(lán)色三角形”代表藤梨根有效成分共6個(gè)節(jié)點(diǎn)，“紅色V形”代表有效成分所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)共218個(gè)節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的邊表示藥物成分與成分靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，最大自由度6，最小自由度為1，平均自由度2.0。

2.3 胃癌前病變（Precancerous Lesions of Gastric Cancer，PLGC）疾病靶點(diǎn)信息收集 以“Precancerous Lesions of Gastric Cancer”為關(guān)鍵詞在OMIM、TTD、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，合并3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，并導(dǎo)入U(xiǎn)niprot數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化后歸納整理，再以Uniprot ID為基礎(chǔ)，利用EXCEL表格的“刪除重復(fù)值”功能，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行去重，最終尋找到PLGC靶點(diǎn)基因222個(gè)，并運(yùn)用Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建“疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖2。其中“紫色六邊形”代表疾病胃癌前病變（PLGC），“紅色菱形”為疾病靶點(diǎn)。共有223個(gè)節(jié)點(diǎn)組成，靶點(diǎn)之間的連線為邊，表示疾病與靶點(diǎn)蛋白之間的相互對(duì)應(yīng)關(guān)系。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 利用EXCEL表格篩選功能，將PLGC疾病靶點(diǎn)和藤梨根藥物的有效成分靶點(diǎn)進(jìn)行合并，取二者交集，得到藥物成分和疾病的共有靶點(diǎn)178個(gè);再將其導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)建立起了“藤梨根-PLGC靶點(diǎn)”的PPI網(wǎng)絡(luò)，再利用Cytoscape3.7.2軟件進(jìn)行拓?fù)浞治?，以大于平均Degree值2倍（31.30）進(jìn)行篩選，最終得到核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖3。共得到4個(gè)核心關(guān)鍵靶點(diǎn)分別是：TP53（腫瘤抑制基因P53）、VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A）、EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）和IL-6（白細(xì)胞介素-6）。從分析結(jié)果可以預(yù)測(cè)到，藤梨根治療胃癌前病變可能主要通過(guò)作用于這4個(gè)靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮治療作用。

2.5 生物通路及功能富集分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)針對(duì)藥物與疾病交集靶點(diǎn)進(jìn)行生物過(guò)程和通路的富集分析，獲得交集靶點(diǎn)所參與的生物過(guò)程及通路。圖4、圖5A中，富集程度用顏色深淺表示，富集程度越高顏色越深。圖5B中不同顏色節(jié)點(diǎn)表示不同通路。從結(jié)果來(lái)看，藤梨根和PLGC的共有靶點(diǎn)主要富集在癌癥通路（Pathways in Cancer）上;其次是PID-ATF2信號(hào)通路、肌肉細(xì)胞增殖（Muscle Cell Proliferation）生物過(guò)程和流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化途徑（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis）等共100條，在此僅展示前20條。見(jiàn)圖4。進(jìn)一步說(shuō)明藤梨根治療胃癌前病變（PLGC）具有多通路的特點(diǎn)，其機(jī)制較為復(fù)雜;也提示癌癥通路是未來(lái)研究藤梨根治療PLGC的主要研究方向，而其他通路比如：PID-ATF2信號(hào)通路、肌肉細(xì)胞增殖生物過(guò)程等通路同樣具有重要的研究?jī)r(jià)值。

3 討論

《抗腫瘤中藥的臨床應(yīng)用》中記載藤梨根能治療胃癌、乳腺癌、食管癌等疾病，現(xiàn)被廣泛運(yùn)用于各種腫瘤治療當(dāng)中。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選出藤梨根的活性成分6種，潛在靶點(diǎn)218個(gè)，與防治胃癌前病變共同靶點(diǎn)178個(gè)，從而闡述藤梨根多成分多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，為其治療胃癌前病變研究提供科學(xué)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)藤梨根的主要活性成分為槲皮素和β-谷甾醇等化學(xué)成分。其中槲皮素屬于黃酮類(lèi)化合物，研究表明黃酮類(lèi)化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗心血管疾病及免疫調(diào)節(jié)等作用。其抗癌作用可能是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、干預(yù)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制腫瘤組織新血管生成等方面實(shí)現(xiàn)[6]。槲皮素不僅可以通過(guò)活性氧介導(dǎo)的蛋白激酶C（PKC）信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)源性和外源性的傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其凋亡[7];也可通過(guò)抑制P13K/AKT通路逆轉(zhuǎn)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），以達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[8]。β-谷甾醇屬于植物甾醇類(lèi)，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等功能。β-谷甾醇不僅可以提高體內(nèi)氧自由基的清除能力，使得胃黏膜保護(hù)因子水平增強(qiáng)，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6等炎癥介質(zhì)釋放與聚集而起到保護(hù)胃黏膜的作用[9];而且還能下調(diào)胃癌細(xì)胞的p13K、pAKT、pmTOR蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬起到抗腫瘤的效果[10]。

基于PPI網(wǎng)絡(luò)分析可得藤梨根治療胃癌前病變的核心靶點(diǎn)為T(mén)P53、VEGFA、EGFR和IL6。TP53是一個(gè)與腫瘤相關(guān)的抑癌基因，野生型P53可以有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，一旦TP53基因出現(xiàn)突變或缺失，將導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖。有研究表示P53的陽(yáng)性表達(dá)率在胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織中遠(yuǎn)高于正常胃黏膜組織[11]，且其表達(dá)水平隨著胃組織病變的惡化程度加重而增高。而胃癌細(xì)胞的正常TP53基因可以調(diào)控胃癌細(xì)胞的凋亡、增殖和遷移從而起到抗腫瘤的作用[12]。VEGFA是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族的一員，其可促進(jìn)腫瘤血管新生為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，還能抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及增加血管通透性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖遷移[13]。研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達(dá)在腸上皮化生及胃上皮內(nèi)瘤變組織中均有表達(dá)[14]，且隨著胃組織病變的惡化程度加重，其表達(dá)水平也會(huì)增高，提示其在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。而阻斷VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，現(xiàn)如今VEGF抑制劑在臨床中療效顯著，已然成為治療腫瘤的新策略[15]。EGFR為表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的受體，屬于ErbB家族，通過(guò)參與激活P13K/AKT等通路介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及遷移等功能。EGFR在機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下如胃黏膜炎癥時(shí)，EGFR能對(duì)胃黏膜修復(fù)及提高對(duì)胃酸和胃蛋白酶的抵抗力[16]。但EGFR也被發(fā)現(xiàn)在腸化生、異型增生和胃癌組織中陽(yáng)性表達(dá)，在腫瘤組織中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及新血管生成[17]。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)及調(diào)控炎癥等作用，還能調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)。IL-6不僅能誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，還通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體局部的炎癥環(huán)境等作用機(jī)制促成腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[18]。目前研究認(rèn)為機(jī)體受到持續(xù)刺激如感染、組織損傷后，持續(xù)存在炎癥情況，不能恢復(fù)成平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，則稱為“非可控性炎癥”。在這種情況下，炎性微環(huán)境中充滿著大量的白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)，就會(huì)造成原癌基因活化和抑癌基因失活，進(jìn)而為腫瘤發(fā)生提供了土壤，可能成為慢性胃炎向胃癌前病變、胃癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中的重要因素[19]。

從通路富集結(jié)果可知，藤梨根治療PLGC的主要通路有：癌癥通路（Pathways in Cancer）、PID-ATF2信號(hào)通路、肌肉細(xì)胞增殖（Muscle Cell Proliferation）生物過(guò)程等，而此類(lèi)通路和細(xì)胞增殖、凋亡失衡有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)ATF2（激活轉(zhuǎn)錄因子）具有致癌和抗癌雙向作用，其中與致癌功能緊密相關(guān)[20];ATF2通路激活細(xì)胞周期分子、腫瘤侵襲分子、生長(zhǎng)因子/受體及細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、胞凋亡相關(guān)因子等下游致癌基因從而引起癌變過(guò)程[21]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)藤梨根可以抑制細(xì)胞增殖、刺激細(xì)胞凋亡、抑制轉(zhuǎn)移等[22-23]，對(duì)胃癌等其他癌癥有良好的抑制作用，可有效延緩癌變進(jìn)程。關(guān)于藤梨根治療PLGC的通路研究相對(duì)較少，未來(lái)還需做進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

綜上所述，藤梨根治療胃癌前病變具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，本研究借助中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，初步預(yù)測(cè)藤梨根的主要活性成分、靶點(diǎn)與胃癌前病變的相關(guān)靶點(diǎn)，為以后臨床探究治療該病的機(jī)制提供新的依據(jù)與方向。

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（2020-05-19收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）