功能性便秘與腸道菌群之間的相關(guān)性研究進(jìn)展

張潤濤 劉聰 張悅 李佳 倪艷 康永

[摘要]功能性便秘是一種較為常見的胃腸道疾病，且發(fā)病年齡趨于年輕化，腸動力障礙是其主要的發(fā)病機(jī)制。功能性便秘發(fā)生后會引起腸道菌群的紊亂，如乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的減少和腸桿菌、腸球菌等致病菌的增多，腸道菌群在調(diào)節(jié)腸動力障礙導(dǎo)致的功能性便秘中發(fā)揮著重要作用。腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官和免疫器官，近年來腸道菌群通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸相關(guān)淋巴組織之間的相互作用對腸動力進(jìn)行調(diào)節(jié)成為國內(nèi)外研究的熱點，因此探討其中的具體作用機(jī)制對功能性便秘與腸道菌群之間相關(guān)性的認(rèn)識具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]功能性便秘;腸道菌群;腸內(nèi)分泌細(xì)胞;腸相關(guān)淋巴組織; Toll 樣受體

[中圖分類號] R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0031-04

Research progress on the correlation between functional constipation and intestinal flora

ZHANG? Runtao?? LIU? Cong?? ZHANG? Yue?? LI? Jia?? NI? Yan?? KANG? Yong

Shanxi Academy ofTraditional Chinese Medicine， Shanxi， Taiyuan 030012， China

[Abstract] Functional constipation is a common gastrointestinal disease， and its onset age tends to be younger. Intestinal dyskinesia is its main pathogenesis. After the occurrence of functional constipation， functional constipation will cause the disorder of intestinal flora， such as the decrease of probiotics such as Lactobacillus and Bifidobacterium and the increase of pathogenic bacteria such as Enterobacter and Enterococcus. Intestinal flora plays an important role in regulating functional constipation caused by intestinal dyskinesia. Intestinal tract is the largest endocrine organ and immune organ of human body. In recent years， it has become a research hotspot at home and abroad that intestinal flora regulates intestinal motility through the interaction between intestinal endocrine cells and intestinal related lymphoid tissues. Therefore， it is of great significance to explore the specific mechanism of action for understanding the correlation between functional constipation and intestinal flora.

[Key words] Functional constipation; Intestinal flora; Intestinal endocrine cells; Intestinal related lymphoid tissue; Toll-like receptors

功能性便秘主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少，每周排便次數(shù)<3次，同時發(fā)生排便困難以及大便干結(jié)，并伴有排便時肛門疼痛和阻塞感甚至出血，需要輔助方法幫助排便，且病程普遍>6個月。便秘在世界范圍內(nèi)是一種高發(fā)疾病，在成人和老年人中的患病率為2.5%～79%[1]，癥狀較為嚴(yán)重的便秘在老年女性中更為多見[2]。全球兒童功能性便秘的總患病率約為9.5%[3]，多發(fā)于2～4歲[4]。羅馬Ⅳ型標(biāo)準(zhǔn)將慢性便秘分為功能性便秘、腸易激綜合征伴便秘、阿片類藥物誘發(fā)便秘、功能性排便障礙[5]，有研究表明在慢性便秘的患者中，功能性便秘的患病率較高[6]。最新研究表明腸道菌群在功能性便秘的發(fā)生過程中發(fā)揮著非常重要的作用[7]。動物實驗結(jié)果提示，腸道菌群與胃腸道動力學(xué)密切相關(guān)，健康的腸道微生態(tài)有助于促進(jìn)腸道蠕動，缺乏有益的菌群會導(dǎo)致腸功能障礙甚至?xí)偈构δ苄员忝氐陌l(fā)生[8]。

1腸道菌群概述

腸道微生態(tài)是各種人體微生態(tài)系統(tǒng)中最重要且種類最復(fù)雜的，由腸道中的各種菌群及其生存環(huán)境共同組成，目前已經(jīng)認(rèn)識的腸道菌群種類達(dá)400多種，總數(shù)約達(dá)1014個[9]。在正常人體中發(fā)現(xiàn)9個細(xì)菌門類，其中厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門在胃腸道系統(tǒng)中占主導(dǎo)地位[10]。這些菌群中包含有益菌、有害菌和中性菌。有益菌即益生菌，是一種能夠?qū)λ拗饔幸娴奈⑸?，主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等;有害菌即會對人體產(chǎn)生不良影響的菌群，其數(shù)量須加以控制，否則會引發(fā)多種疾病;中性菌具有雙向作用，如大腸桿菌、腸球菌等，在功能正常時對機(jī)體有益，一旦其數(shù)量異常或轉(zhuǎn)移至其他部位，則會誘發(fā)諸多病理反應(yīng)。腸道菌群具有多樣性和穩(wěn)定性，其分類多樣性和功能多樣性以及相對穩(wěn)定的生存狀態(tài)構(gòu)成健康平衡的腸道微生態(tài)[11]。

2維持腸道微生態(tài)平衡對功能性便秘的重要性

功能性便秘的發(fā)生多由于飲食過少或攝入纖維素和水分不足，導(dǎo)致正常的腸蠕動功能下降，而使腸道中糞便停留時間延長，糞便干結(jié)，難以排出。由腸動力障礙導(dǎo)致的功能性便秘的發(fā)病機(jī)制總結(jié)概括為4點：水分及纖維素攝入含量不足;腸道平滑肌肌張力降低導(dǎo)致腸蠕動減弱;腸蠕動受到機(jī)械梗阻性障礙;排便肌群活動障礙[12]。根據(jù)結(jié)腸過渡時間、測壓評估和糞便造影可將功能性便秘分為正常傳輸型便秘（normal-transit constipation， NTC）、慢傳輸型便秘（slow-transit constipation， STC）和排便障礙型便秘，其中 NTC 和 STC 與腸道菌群的關(guān)系最為密切[13]。

近年來，基于腸道菌群與腸內(nèi)分泌系統(tǒng)以及腸免疫系統(tǒng)之間的相互作用來探討腸動力改變的機(jī)制受到廣泛關(guān)注。越來越多的研究表明，腸道微生物群在腸道健康中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，微生物群影響著宿主的各種病理生理活動，建立和維持腸道菌群與人體之間的有益平衡是保證腸道正常功能的必要條件[14]。

3腸道菌群與腸內(nèi)分泌細(xì)胞之間的相互作用

腸內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cell， EEC）是分布在胃腸道黏膜細(xì)胞中的特化上皮細(xì)胞，雖然其總數(shù)不到整個腸道上皮細(xì)胞總數(shù)的1%，但卻是人體最大的內(nèi)分泌器官，它們在控制胃腸道分泌和運(yùn)動，調(diào)節(jié)食物攝入、餐后葡萄糖水平和代謝等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且對正常的消化生理和整個機(jī)體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[15]。胃腸道運(yùn)動對腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)有重要影響，EEC 在調(diào)節(jié)胃腸蠕動中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于 EEC 分泌的激素可直接接觸并作用于腸道細(xì)菌，因而在促進(jìn)腸道菌群功能正常，維持腸道微生態(tài)平衡上具有重要作用[16]。

3.1腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的多肽類物質(zhì)與腸道菌群的相互作用對腸動力進(jìn)行調(diào)節(jié)

EEC 可產(chǎn)生和分泌多種多肽類物質(zhì)，包括胃動素、胃促生長素、縮膽囊素（cholecystokinin，CCK）、促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、5-羥色胺（5-HT）等，這些物質(zhì)可參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動。其中分泌的最主要的多肽是5-HT，大多存在于腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cells， EC）中，在受到病理刺激或者處于應(yīng)激狀態(tài)下，EC 釋放5-HT 從而引起腸蠕動反射[17]。同時 EEC 還具有多種化學(xué)感覺受體，可檢測腸道微生物群和微生物代謝產(chǎn)物并作出反應(yīng)[18]。腸多肽分泌是影響胃腸運(yùn)動的一個重要決定因素，腸道內(nèi)不同區(qū)域中 EEC 的營養(yǎng)刺激程度受胃腸道活動的影響，EEC 的基底面存在大量的胃腸道激素受體，可將刺激通過神經(jīng)元從腸腔傳遞到大腦，再從大腦傳遞到腸道[19]。有研究表明 EEC 產(chǎn)生的內(nèi)分泌肽，在調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動、吸收和分泌中發(fā)揮重要作用，可改善由于腸神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的結(jié)腸和直腸動力障礙性疾病的臨床癥狀[20]。

3.2腸內(nèi)分泌細(xì)胞通過“腦-腸”軸對腸道內(nèi)環(huán)境的干預(yù)

“腦-腸”軸被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)與腸道相互聯(lián)系的關(guān)鍵途徑，因此又被稱為人的“第二大腦”，并且在很多疾病的發(fā)生機(jī)制中起到不容忽視的作用。消化系統(tǒng)是通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道壁內(nèi)的腸神經(jīng)系統(tǒng)的連接來支配的，腸神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)反射和指揮中心以及通過交感神經(jīng)節(jié)控制消化功能的神經(jīng)通路協(xié)同工作。胃腸道功能的神經(jīng)控制是一個完整的系統(tǒng)，其中局部腸反射、交感神經(jīng)節(jié)反射、腸道反射和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反射相互作用[21]。 EEC 通過對大腦和腸道之間的雙向通訊發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而對胃腸道生理學(xué)的各個方面進(jìn)行干預(yù)，越來越多的證據(jù)表明，EEC 可通過自身的化學(xué)感覺機(jī)制對“腦-腸”相互作用進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ芊磻?yīng)[22]。 EEC 通過細(xì)胞基底膜與腸道中神經(jīng)元軸突進(jìn)行連接來參與大腦與腸道之間的信息交流，因此 EEC 是維持“腦-腸”軸正常功能的重要載體，其分泌的多肽是關(guān)鍵的中間遞質(zhì)[23]。

4腸道菌群通過Toll樣受體以及鞭毛蛋白對腸動力的影響

免疫系統(tǒng)與腸道微生物群之間復(fù)雜的相互作用對維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)必不可少，然而當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂導(dǎo)致其與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系出現(xiàn)異常時，可能會誘導(dǎo)胃腸道疾病以及免疫性疾病的發(fā)生[24]。腸道是人體最大的免疫器官，腸相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）是其主要部分，由派伊爾結(jié)（peyer's patches， PP）、孤立淋巴濾泡、腸系膜淋巴結(jié)以及分散在黏膜固有層和腸上皮中大量淋巴細(xì)胞組成。GALT 對腸道內(nèi)環(huán)境中危險信號與無害信號的識別與區(qū)分，可幫助維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[25]。在一項無菌小鼠中進(jìn)行的研究表明，腸道菌群是正常免疫系統(tǒng)成熟的基礎(chǔ)，包括 GALT 的正常發(fā)育，在誘導(dǎo)腸道黏膜自身抗原耐受方面發(fā)揮著重要作用[26]。

腸道黏膜暴露于大量的抗原和腸道菌群下，腸黏膜免疫系統(tǒng)需要對病原體進(jìn)行保護(hù)以及對無害細(xì)菌產(chǎn)生耐受性，腸道免疫穩(wěn)態(tài)依賴于共生菌群、腸上皮細(xì)胞和 GALT 的相互協(xié)同作用[27]。結(jié)腸免疫細(xì)胞釋放的介質(zhì)調(diào)節(jié)各種消化功能，因此結(jié)腸免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂可導(dǎo)致腸內(nèi)容物的異常反應(yīng)，這一機(jī)制被認(rèn)為是結(jié)腸動力障礙的重要原因[28]。

4.1腸道菌群與Toll樣受體之間的相互作用

Toll 樣受體（toll-like receptors， TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLR 可以識別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答。

TLR 被認(rèn)為是腸上皮屏障、腸道微生物群和免疫系統(tǒng)之間相互聯(lián)系的接口，當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂且致病菌數(shù)量增多時，TLR 被激活，并參與多種炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制[29]。TLR 可對腸道菌群的定植產(chǎn)生影響，當(dāng)腸道微生物群與腸黏膜接觸時，可觸發(fā)腸上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中 TLR5的激活，進(jìn)而誘導(dǎo) B 細(xì)胞、T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以此來限制腸道菌群的過度定植[30]。另外有研究表明通過脂多糖激活 TLR4可恢復(fù)抗生素誘導(dǎo)的腸道微生物群減少和結(jié)腸運(yùn)輸功能障礙，以此來證實微生物群在調(diào)節(jié) TLR 表達(dá)中可能存在的作用，并闡釋了微生物群與腸道運(yùn)動改變的關(guān)系[31]。

4.2腸道菌群的鞭毛運(yùn)動與免疫系統(tǒng)的相互作用

鞭毛蛋白是構(gòu)成細(xì)菌鞭毛纖維的粒狀蛋白質(zhì)，其分子量可因菌種而異，在腸道菌群中的數(shù)量是5萬～6萬，許多腸道菌群門類如厚壁菌門、變形菌門等均具有產(chǎn)生鞭毛的能力，腸道黏膜屏障的高水平破壞與鞭毛蛋白有關(guān)。在生理上，腸黏膜免疫球蛋白可作用于鞭毛并與之結(jié)合，通過相關(guān)的信號分子如 TLR4，改變腸道微生物基因表達(dá)，最終控制細(xì)菌的活動和定植[32]。機(jī)體免疫系統(tǒng)與腸道菌群的相互作用可對病原菌進(jìn)行免疫抵抗，從而對益生菌產(chǎn)生耐受，益生菌和病原體在鞭毛蛋白上的不同識別位點以及 TLR 的極化定位可能有助于宿主區(qū)分益生菌和病原體[33]。

5小結(jié)

功能性便秘的發(fā)生會引起腸道菌群的紊亂，腸道菌群紊亂也會反過來進(jìn)一步加重便秘的病情，兩者是一種相互影響，相互促進(jìn)的關(guān)系，但是其作用機(jī)制仍不明確。通過調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂來治療功能性便秘的方法已經(jīng)有越來越多的研究數(shù)據(jù)支撐，且微生態(tài)制劑的治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的常規(guī)藥物，臨床上通過補(bǔ)充益生菌、益生元以及運(yùn)用糞菌移植的方法治療功能型便秘已經(jīng)取得較好的療效。我國中醫(yī)藥文化博大精深，眾多古籍中的中藥方劑還有待挖掘和研究，而且很多中藥復(fù)方已經(jīng)被越來越多的研究結(jié)果證實能夠?qū)δc道菌群產(chǎn)生有益的調(diào)節(jié)作用。另外在中藥藥理學(xué)實驗中，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下建立合適的中醫(yī)證候動物模型至關(guān)重要。同時應(yīng)該充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，可嘗試通過分子生物學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等學(xué)科知識去揭示中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制，從而為功能性便秘和腸道菌群紊亂的治療提供更多新思路。

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（收稿日期：2021-06-15）