循環(huán)纖維細(xì)胞與心肌梗死后心室重塑相關(guān)研究進(jìn)展

羅彥夢(mèng) 陶四明

[摘要]心肌梗死后心室重塑嚴(yán)重危害患者的長(zhǎng)期健康。來源于骨髓的循環(huán)纖維細(xì)胞在心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展過程起重要作用，其能夠分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與纖維化，并對(duì)損傷組織進(jìn)行修復(fù)。然而，過度的纖維化又將導(dǎo)致心肌梗死后心力衰竭或心律失常，嚴(yán)重?fù)p害患者的預(yù)后。因此，心肌梗死后如何抑制或改善患者心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度及改善患者長(zhǎng)期預(yù)后成為冠心病目前臨床研究的熱點(diǎn)。同時(shí)，如何調(diào)節(jié)循環(huán)纖維細(xì)胞在心肌梗死后心室重塑的促進(jìn)作用，成為延緩心肌梗死后心室重塑研究重點(diǎn)。在本文中對(duì)近年來循環(huán)纖維細(xì)胞與心室重塑相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]循環(huán)纖維細(xì)胞;成纖維細(xì)胞;肌成纖維細(xì)胞;冠心病;心室重塑

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0027-04

Research progress on correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling after myocardial infarction

LUOYanmeng1 TAOSiming

1. Clinical Medical College， Dali University， Yunnan， Dali 617000， China;2. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Yunnan University， Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Ventricular remodeling after myocardial infarction seriously endangers the long-term health of patients. Circulating fibroblasts derived from bone marrow play an important role in the occurrence and development of myocardial fibrosis， which can secrete extracellular matrix to participate in fibrosis and repair damaged tissues. However， excessive fibrosis will lead to heart failure or arrhythmia after myocardial infarction， which will seriously affect the prognosis of patients. Therefore， how to inhibit or improve the severity of ventricular remodeling and improve the long-term prognosis of patients after myocardial infarction has become a hot spot in clinical research of coronary heart disease. At the same time， how to regulate the role of circulating fibroblasts in promoting ventricular remodeling after myocardial infarction has become the research focus of delaying ventricular remodeling after myocardial infarction. In this paper， the research progress of the correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling in recent years is reviewed.

[Key words] Circulating fibroblasts; Fibroblast; Myofibroblast; Coronary heart disease; Ventricular remodeling

隨著我國(guó)人口老齡化和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，心血管病的發(fā)病率和患病率明顯升高。目前我國(guó)心血管病患病人數(shù)為2.9億，而冠心病患者已達(dá)到了1100萬[1]。隨著醫(yī)療水平的提高和冠脈介入手術(shù)的普及，冠心病心肌梗死急性期死亡率逐漸降低，但心肌梗死后心室重塑造成的慢性心力衰竭及心律失常卻在逐年增加，嚴(yán)重影響冠心病患者的生存及預(yù)后。因此，如何通過有效方法來抑制循環(huán)纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞過度轉(zhuǎn)化和增殖，來改善冠心病心肌梗死后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后成為目前臨床治療的重要方式。本文從循環(huán)纖維細(xì)胞對(duì)心室重塑的研究現(xiàn)狀和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，來進(jìn)一步闡述兩者之間相關(guān)性并探討通過循環(huán)纖維細(xì)胞靶點(diǎn)干預(yù)心臟重塑的理論依據(jù)。

1心室重塑—心肌梗死后進(jìn)行性心力衰竭的核心機(jī)制

心室重塑是一個(gè)復(fù)雜的過程，影響心臟組織中的每一種細(xì)胞類型，其中涉及心肌細(xì)胞的肥大、心肌纖維化、代謝變化和血管生成[2]。心肌梗死（myocardial infarction， MI）后，成纖維細(xì)胞（肌成纖維細(xì)胞）成為心臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（extracellular matrix， ECM）的主要來源，其合成的 ECM 蛋白和多種炎癥因子對(duì)梗死區(qū)域進(jìn)行修復(fù)，以取代梗死區(qū)心肌細(xì)胞的丟失，從而形成修復(fù)性瘢痕，在心臟修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3-4]。MI 后的修復(fù)性瘢痕能夠維持心臟結(jié)構(gòu)的完整[5]。然而，過度的纖維化將導(dǎo)致心室收縮功能減低、射血分?jǐn)?shù)下降，進(jìn)而發(fā)生心力衰竭，最終導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降甚至死亡。

2循環(huán)纖維細(xì)胞的來源及表型特征

目前認(rèn)為，循環(huán)纖維細(xì)胞（circulating fibroblasts， CFs）是來源于骨髓的前體細(xì)胞。是由Bucala等[6]在受損組織中發(fā)現(xiàn)的一種具有纖維母細(xì)胞特征的血源性細(xì)胞，其可參與受損組織的修復(fù)，并可分化為成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。而 CFs 作為循環(huán)祖細(xì)胞，可遷移到損傷的部位，在心肌損傷的區(qū)域分化為成纖維細(xì)胞，并在相關(guān)因素的刺激下產(chǎn)生 ECM，對(duì)損傷的組織進(jìn)行修復(fù)。該細(xì)胞的典型標(biāo)志物是表達(dá)造血干細(xì)胞標(biāo)志物 CD34，白細(xì)胞標(biāo)志物 CD45和多種間充質(zhì)標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原[7]。同時(shí)波形蛋白（vimentin）也已被用于體外鑒定分離的 CFs 的純度[8]。因此，可以通過體外檢測(cè)相關(guān)細(xì)胞標(biāo)記來識(shí)別 CFs 的存在及表達(dá)。

3 CFs參與心室重塑的相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制

CFs 在心臟纖維化過程中起主要作用，在心肌損傷中 CFs 分化為表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的肌成纖維細(xì)胞，促使 ECM 分泌增加，導(dǎo)致心臟纖維化[9]。因此，MI 后，導(dǎo)致 CFs、心肌促纖維化生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞因子的水平增加，并與其受體結(jié)合，激活信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子，包括Smad、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPKs）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也稱為 AKT）和核因子-κB（NF-κB）[8]。這些激活的因子誘導(dǎo) CFs 轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，能夠表達(dá)強(qiáng)烈收縮蛋白的α-SMA，并產(chǎn)生許多基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）和金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMPs），以調(diào)節(jié) ECM 的穩(wěn)態(tài)[8，10]。

3.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

MI 后，左心室舒張末壓升高心室壁應(yīng)力增加刺激機(jī)械性感受器激活 RAAS。激活的 RASS 刺激腎臟近腎小球細(xì)胞分泌腎素，分泌的腎素可將血管緊張素原分解為血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ， Ang Ⅰ），并在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素酶Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ通過 Ang Ⅰ型受體（AT1）誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth fctor， TGF-β1）的表達(dá)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，犬急性心肌梗死（acute? myocardial infarction， AMI）腎臟去神經(jīng)化后可以降低心臟氧化應(yīng)激水平來降低心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin? system， RAS）的局部活性，減弱心臟重塑，改善心臟功能[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ通過激活小 G 蛋白肉毒梭菌毒素1介導(dǎo)的纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13上調(diào)可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞纖維化相關(guān)蛋白地表達(dá)[13]。此外，醛固酮已被證明可以刺激促炎性介質(zhì)和促纖維化介質(zhì)的表達(dá)引起慢性炎癥和心臟纖維化[14]。有研究證實(shí)醛固酮通過激活 TGF-131/Smad信號(hào)通路，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌纖維化[15]。

3.2 TGF-β細(xì)胞因子

TGF-β是一種多功能二聚肽，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和免疫反應(yīng)等生物過程[16]。TGF-β最重要的生物作用之一是調(diào)節(jié) ECM 的積累。TGF-β上調(diào)單個(gè)基質(zhì)成分的合成，包括膠原、蛋白聚糖和糖蛋白[16]。TGF-β主要有三種亞型即 TGF-β1、 TGF-β2和 TGF-β3，而 TGF-β1是心臟纖維化的主要途徑[8]。有研究證實(shí)，TGF-β1通過激活 MAPK 信號(hào)通路中的 MKK3/6（MAPK Kinase 3/6），來抵抗 AMI 大鼠心肌細(xì)胞凋亡[17]。因此，在 MI 后的早期階段，心臟成纖維細(xì)胞遷移到梗死區(qū)，合成和分泌 ECM 成分來取代壞死組織，以保護(hù)心肌細(xì)胞、穩(wěn)定心臟結(jié)構(gòu)以及防止心臟破裂[5]。而 ECM 的過度沉積導(dǎo)致心臟纖維化的形成，造成心室的僵硬度增加、順應(yīng)性降低，最終引起心力衰竭。

3.3 microRNA（miRNA）

miRNA 是一類內(nèi)源基因編碼長(zhǎng)度約為18～22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈 RNA 分子，其可參與心血管病理、生理的調(diào)節(jié)[18]。研究表明， miR-133a 和 miR-208a 在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary artery syndrome， ACS）患者的血清中表達(dá)上調(diào)，并與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)，早期聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床輔助評(píng)估 ACS 病情嚴(yán)重性的生化指標(biāo)[19]。另外，有研究也表明， miR-20b-5p 通過激活 TGF-β/Smad信號(hào)通路抑制 Smad7的表達(dá)，促進(jìn)大鼠心肌缺血再灌注損傷后的心室重構(gòu)[20]。miR-21在纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，有實(shí)驗(yàn)證實(shí) miR-21通過靶向 Spry1（Sprouty1）促進(jìn) MI 后纖維化[21]。此外，miRNA 還可抑制纖維化進(jìn)程，有研究表明 miR-331可通過調(diào)節(jié) TGF-β信號(hào)通路來降低心肌成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中纖維化相關(guān)蛋白的水平[22]。

3.4基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一種鋅依賴的內(nèi)切酶，由成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和白細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，可降解 ECM 中的各種蛋白質(zhì)底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白[23]。有研究證實(shí)，脂肪干細(xì)胞（adipose-derivedstem cell， ASC）可以促進(jìn)傷口的愈合，減少瘢痕的作用卻很弱。而 ASCs-MMP-3不僅加速傷口愈合的能力，而且還具有減少瘢痕的能力。MMP-3的表達(dá)降低了膠原蛋白Ⅰ、TGF-β1和α-SMA 的水平，同時(shí)減少瘢痕的形成[24]。有研究證實(shí) MMP-9水平與心力衰竭患者的心室重塑有關(guān)，可用于預(yù)測(cè)左心室纖維化[25]。AMI 患者和 MI 后心臟破裂患者 S100A8/A9表達(dá)均明顯升高。證明 S100A8/A9在 MI 后通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α的分泌，誘導(dǎo)人心臟成纖維細(xì)胞（human cardiac fibroblasts， HCF）細(xì)胞中 NF-κB 的活化和 MM-9蛋白的表達(dá)，參與 ECM 降解、心肌重塑和心臟破裂[26]。

4治療進(jìn)展

目前，MI 后心室重塑的治療在中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合以及西醫(yī)治療方面都有所提高，但不能從根本上治療 MI 后引起的心室重塑以及心力衰竭。在中醫(yī)治療方面，四妙勇安湯通過抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖來降低 TGF-β1和 Smad3蛋白的表達(dá)水平[27]。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）能夠促進(jìn)血管生成，可修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，而且還可增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）又被稱為血管通透因子，具有促進(jìn)血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及增加血管通透性等作用[28]。在中西醫(yī)結(jié)合方面，替羅非班聯(lián)合氯吡格雷治療基礎(chǔ)上加用參芎注射液輔助治療 AMI，能夠提高臨床療效，改善心室重構(gòu)，提高bFGF、VEGF 水平[28]。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶 A 來降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，還有抗炎以及抑制心肌重塑等多種作用。研究表明阿托伐他汀能夠改善心肌梗死后患者的心室重塑，其可能與抑制心室血管加壓素的分泌以及下調(diào) TGF-β1的表達(dá)有關(guān)[29]。

5展望

綜上所述，心室重塑的機(jī)制十分復(fù)雜，雖然已有很多相關(guān)研究，但仍缺乏十分有效的方法抑制心肌纖維化。CFs 作為心室重塑的前體細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，在相關(guān)因子的作用下遷移到梗死的心肌引起膠原蛋白的過度沉積，從而導(dǎo)致心室硬度增加、射血分?jǐn)?shù)降低，最終引起心力衰竭。如今的治療是通過相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療藥物、RASS 相關(guān)藥物、他汀類藥物以及中醫(yī)藥的輔助治療來改善心室重塑，延長(zhǎng)患者生命周期改善長(zhǎng)期預(yù)后。雖然目前對(duì) CFs 導(dǎo)致心室重塑在RAAS 系統(tǒng)、細(xì)胞因子、microRNA 以及 MMPs 系統(tǒng)有了進(jìn)一步的研究，但其確切的治療途徑和機(jī)制仍不明確，還需更加深入的研究。因此，開辟新的靶向治療藥物還需進(jìn)一步努力。

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（收稿日期：2021-06-16）