肥厚型心肌病并心房顫動相關治療的研究進展

劉俊，佟智穎

肥厚型心肌?。℉CM）是臨床上最常見的一種遺傳性心血管疾病，發(fā)病率約為1/500，其是年輕人心源性猝死的主要原因之一，也是導致心力衰竭（HF）和腦卒中的主要誘因［1］。心房顫動（以下簡稱房顫）是HCM患者最常見的持續(xù)性心律失常類型，在HCM人群中患病率為20%～25%，尤其在老年患者、左心室流出道梗阻（LVOTO）患者中較常見［2-5］。本文主要綜述了目前臨床針對HCM并房顫的治療策略，以期為臨床診療提供參考。

1 HCM并房顫的病理機制

HCM并房顫的病理機制復雜，主要與心臟血流動力學改變有關：肥厚的心肌可導致心室舒張功能受損，出現(xiàn)左心室壓力升高，進而致使左心房壓力升高，增加心房應力，從而導致左心房體積增大（＞34 ml）和心房重塑［6］。對于部分合并LVOTO的HCM患者，左房室瓣關閉不全可進一步增加左心房負荷，最終導致房顫發(fā)生；此外，心肌缺血、微血管功能障礙、心肌纖維化均可導致心房增大和功能損傷，而結構重塑又可導致電生理異常，進而導致房顫發(fā)生［7］。HCM并房顫的病理機制見圖1。

圖1 肥厚型心肌病并心房顫動的病理機制Figure 1 Pathophysiological mechanism of hypertrophic cardiomyopathy complicated with atrial fibrillation

遺傳因素也參與了HCM并房顫的發(fā)生：特定的肌瘤基因突變與HCM患者房顫的早期發(fā)病有關，如non-sarcomeric基因（主要編碼參與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和膠原蛋白合成的蛋白質）已被證實參與了HCM并房顫的發(fā)生［8］。

2 HCM并房顫的藥物治療策略

2.1 控制心室率 直流同步電復律是臨床治療血流動力學不穩(wěn)定所致房顫的“金標準”，但對于新發(fā)房顫患者，控制心室率仍是臨床首先考慮的治療原則，其中一線藥物包括β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（CCB），其可通過降低心室率、抑制心室重構和降低流出道壓力梯度來緩解房顫相關癥狀，且其是心肌缺血癥狀相關房顫患者首選的治療藥物，對于伴有低血壓、靜息狀態(tài)呼吸困難和極高的流出道壓力梯度〔＞100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕的患者，應避免使用維拉帕米［9］；對于合并心力衰竭、心源性休克或預激綜合征的患者，應避免使用CCB［9-10］；對于新發(fā)房顫患者的藥物復律，首選胺碘酮，不推薦使用氟卡尼和普羅帕酮，分析原因為這兩種藥物可導致結構性心臟病患者心律失常，還可能通過將房顫轉化為心房撲動來增加心室反應［11］；此外，患者在藥物復律前需進行經(jīng)食管超聲心動圖檢查，以評估左心房有無血栓形成［10］。自2014年以來，美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）/心律協(xié)會（HRS）指南對抗心律失常藥物治療的建議從未改變（截至2019年1月）：對左心室射血分數(shù)（LVEF）保留的房顫患者的心室率控制，首選β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB；對于LVEF降低的房顫患者的心室率控制，β-受體阻滯劑是其一線治療藥物，禁止使用非二氫吡啶類CCB［9］。

2014年，歐洲心臟病學會（ESC）制定的HCM診療指南建議HCM患者在心臟同步電復律后使用胺碘酮，最低有效劑量通常為200 mg/周，并定期監(jiān)測甲狀腺、肝、肺和眼毒性［12］。有研究表明，對于陣發(fā)性房顫患者，長期抗心律失常藥物治療通常有利于預防房顫的反復發(fā)作，通常首選索他洛爾和胺碘酮，且索他洛爾是年輕患者的首選［11］。臨床研究表明，與胺碘酮相比，決奈達隆的器官毒性風險更低，因此先服用胺碘酮進行心臟復律，再采用決奈達隆來獲得長期益處可能成為臨床選擇，但決奈達隆并不適用于合并心力衰竭失代償期和永久性房顫患者［13］，但該研究納入樣本量較小，且考慮到藥物的有效性、安全性，該結論可能存在局限性。

其他口服抗心律失常藥物如利多卡因或普羅帕酮具有促心律失常和抑制血流動力學作用，故應避免使用；此外，LVOTO患者常使用異吡胺（Ⅰa類抗心律失常藥物），但其對節(jié)律控制的影響尚未可知，其潛在危害是在房顫期間增強房室傳導、增加心室率［9］。有研究表明，鹽酸尼非卡蘭對節(jié)律控制可能安全有效［14］。

2.2 抗凝治療 HCM患者發(fā)生房顫時需要口服抗凝藥物進行治療［7，10］，僅根據(jù)CHA2DS2-VASc評分預測血栓栓塞事件發(fā)生風險尚存在不足［9］。一項針對4 821例HCM患者的回顧性研究結果顯示，9.8%的CHA2DS2-VASc評分為0分的患者在10年隨訪期間出現(xiàn)了血栓栓塞事件［6］。針對HCM并房顫患者，建議首選新型口服抗凝藥（NOACs）而非華法林，該選擇與CHA2DS2-VASc評分無關，主要是患者對法華林的藥物依從性較差［9］。4項大規(guī)模的隨機對照試驗已證實了Xa因子抑制劑（利伐沙班和阿哌沙班）作為法華林替代品的安全性和有效性［15-18］。此外，一項規(guī)模更大的隨機對照試驗表明，NOACs與華法林對房顫復律患者血栓栓塞事件的預防效果一致，該研究結果支持NOACs可作為替代華法林的有效、安全藥物［19］。有研究表明，接受NOACs治療的患者的顱內出血風險較接受華法林治療者低，其中NOACs的優(yōu)勢在于起效快、無需監(jiān)測國際標準化比值（INR）、固定劑量即可降低出血風險、與食物無相互作用［20］。目前NOACs被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于非瓣膜性房顫患者的卒中預防［21］。非瓣膜性房顫指在無機械心臟瓣膜或中、重度左房室瓣狹窄（通常為風濕性）的情況下發(fā)生房顫。因此，NOACs適用于HCM并房顫。但也有研究表明，接受維生素拮抗劑（VKA）或NOACs治療后仍有約4%的房顫患者經(jīng)食管超聲心動圖顯示形成了左心房血栓［22］。因此，臨床也應足夠重視房顫患者的抗凝治療。HCM并房顫患者的診治情況見圖2。

圖2 肥厚型心肌病并心房顫動患者的診治情況Figure 2 Diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy complicated with atrial fibrillation

3 非藥物治療HCM并房顫

射頻消融術（RFCA）適用于有癥狀、抗心律失常藥物治療無效或有禁忌證、不耐受抗心律失常藥物的HCM并房顫患者［23-24］。目前導管消融相關指南指出，在Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療失敗后，導管消融肺靜脈隔離術（PVI）用于節(jié)律控制，以改善房顫患者的癥狀，為Ⅰ類推薦（證據(jù)水平A級）；改善有癥狀的陣發(fā)性房顫為Ⅱa類推薦（證據(jù)水平B級）；改善持續(xù)性房顫且無主要危險因素的患者的癥狀為Ⅱb類推薦（證據(jù)水平C級）［23-24］。一項研究顯示，在65例HCM并房顫患者中，13例（20.0%）陣發(fā)性房顫、51例（78.5%）持續(xù)性房顫和1例原發(fā)性心動過速（1.5%）患者均采用PVI和迷宮手術，術后31例持續(xù)性房顫患者及11例陣發(fā)性房顫患者無復發(fā)，其中50%的患者未進行抗心律失常藥物治療但接受了RFCA，結果表明：（1）RFCA對HCM并房顫患者的長期節(jié)律控制有效；（2）持續(xù)性房顫患者的臨床效果與陣發(fā)性房顫患者相當，但有約1/3的患者消融后心律不穩(wěn)定；（3）穩(wěn)定型房顫患者長期消融效果良好，不穩(wěn)定型房顫患者尤其是在復雜心房碎裂電位（CFAE）消融后，長期節(jié)律控制的效果相對較差［25］。盡管近年來HCM并房顫患者RFCA后的并發(fā)癥逐漸減少，但仍具有相對較高的圍術期發(fā)病率、死亡率［26］。DINSHAW等［25］研究表明，以目前的方法治療HCM并房顫患者，每年直接死于房顫者占比相對較低（＜1%），與未合并房顫的HCM患者的預后差異不大。但反復房顫易導致HCM患者的臨床癥狀惡化，因此，長期控制心臟節(jié)律的治療策略在多數(shù)患者中是可取的。雖然最近的隨機對照試驗肯定了左心耳封堵裝置的安全性和有效性［27-31］，但該研究納入的樣本量有限，故該結論還需進一步研究證實。

對于HCM并房顫患者，手術治療也可能是一種選擇。室間隔肥厚心肌切除術可減少左心室流出道壓差和改善收縮期前運動相關的左房室瓣反流，這對90%以上的HCM患者的功能狀態(tài)和癥狀有積極影響，但并未減少房顫次數(shù)［9］。因此，對于有癥狀的LVOTO并房顫患者，建議同時進行室間隔肥厚心肌切除術和RFCA。

最近，意大利卡雷吉大學醫(yī)院Iacopo Olivotto團隊研究了靶向抑制藥物Mavacamten治療梗阻性HCM的療效和安全性，結果顯示，Mavacamten可改善患者運動障礙、LVOTO、心功能分級及健康狀況［32］，推測Mavacamten可能是臨床治療HCM的新手段。

4 HCM患者的管理

無論HCM患者是否合并房顫均應進行專門隨訪，隨訪頻率應根據(jù)患者的癥狀、年齡和病情嚴重程度決定。一般情況下，對于無癥狀患者，應每1～2年復查24 h心電圖和超聲心動圖；對于心房擴大患者，應每6個月進行一次檢查；如果條件允許，每2～3年進行心肺功能測試和心臟磁共振檢查。此外，對抗心律失常藥物耐受性良好的HCM患者，無需停用抗心律失常藥物。臨床上，建議首次服用抗心律失常藥物后2～4周進行心電圖檢查，排查緩慢性心律失常和QTc間期延長患者；如果在增加藥物劑量過程中出現(xiàn)QTc間期＞480 ms，則應停止藥物治療或減少劑量，同時應避免使用其他可延長QTc間期的藥物。

5 小結

房顫是HCM患者最常見的心律失常類型，可增加腦卒中發(fā)生風險。因此，抗凝是HCM患者房顫發(fā)作時進行其他治療的前提。臨床醫(yī)生對HCM患者新發(fā)房顫均應進行診斷和風險分層。目前，臨床治療新發(fā)房顫的目標是轉復竇性心律、預防復發(fā)和控制心室率，可選擇多種藥物治療和非藥物治療方式，但治療方案仍需根據(jù)患者實際情況而定。

作者貢獻：劉俊進行文章的構思與設計、可行性分析，文獻/資料的收集、整理，撰寫及修訂論文；佟智穎負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。