鄭蕾芳,趙丹,汪麗麗,胡東懿
腺病毒是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原菌之一,占4%~10%[1]。由于目前尚無(wú)抗腺病毒的特效藥物,且腺病毒常與其他病毒、非典型病原體及細(xì)菌混合感染,故可嚴(yán)重影響患者的臨床預(yù)后[2]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示,重癥腺病毒肺炎患兒臨床預(yù)后不良或死亡發(fā)生率為14%~60%,其中嬰幼兒和免疫缺陷患兒病死率高達(dá)50%以上[3-4]。由于腺病毒肺炎給患兒及家庭造成巨大的身心傷害及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此提高兒童重癥腺病毒肺炎臨床療效、改善患兒預(yù)后已成為臨床亟待解決的難題之一。近年來(lái)尋找兒童重癥腺病毒肺炎預(yù)后的危險(xiǎn)因素已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[5],相關(guān)研究報(bào)道雖多,但普遍存在樣本量較小、研究結(jié)果可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚、相關(guān)因素不全面等問(wèn)題。基于此,本研究采用Meta分析方法探討中國(guó)兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,以期為改善我國(guó)兒童重癥腺病毒肺炎預(yù)后提供循證依據(jù)。
1.1 一般資料 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái),檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021-05-01,手動(dòng)檢索百度學(xué)術(shù)、搜狗學(xué)術(shù)并進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。中文檢索詞:重癥腺病毒肺炎、腺病毒肺炎、腺病毒、兒童、小兒、預(yù)后、預(yù)后不良、影響因素、危險(xiǎn)因素、相關(guān)因素、預(yù)測(cè)因子、相關(guān)性、中國(guó)、中國(guó)人群、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。英文檢索詞:severe adenovirus pneumonia,adenovirus pneumonia,adenovirus,children,child,young patients,prognosis,poor prognosis,risk factors,related factors,influence factor,predictors,factors,China,Chinese,case-control studies,cohort studies。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方法。
1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的分析中國(guó)兒童重癥腺病毒肺炎預(yù)后影響因素的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究,語(yǔ)種僅限中文和英文。(2)研究對(duì)象:確診為重癥腺病毒肺炎[6]且年齡<14歲,結(jié)局分為臨床預(yù)后良好和臨床預(yù)后不良,其中臨床預(yù)后良好包括臨床治愈(癥狀和體征完全消失)、臨床好轉(zhuǎn)(癥狀和體征明顯改善),臨床預(yù)后不良包括死亡、未愈出院(臨床癥狀、體征較入院時(shí)無(wú)明顯改善甚至加重;病情極其危重,家屬放棄搶救或要求轉(zhuǎn)院)。(3)結(jié)局指標(biāo):兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素的比值比(OR)值及其95%CI。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、會(huì)議報(bào)告、會(huì)議征文及系統(tǒng)評(píng)價(jià);(2)非病例對(duì)照研究;(3)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);(4)無(wú)有效數(shù)據(jù)或無(wú)法獲取OR值及其95%CI的文獻(xiàn);(5)低質(zhì)量文獻(xiàn),即紐卡斯-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評(píng)分≤6 分的文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的NOS[7]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量,評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)3部分共9項(xiàng)內(nèi)容,滿分9分;以NOS評(píng)分≥7分為高質(zhì)量研究,NOS評(píng)分≤6分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。
1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 采用自制電子表格,由2名研究員按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取有效數(shù)據(jù),之后進(jìn)行交叉核對(duì),如遇分歧則由第3名研究員仲裁。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量及結(jié)局指標(biāo)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,并采用I2評(píng)估異質(zhì)性大小。以I2≥50%或P≤0.10提示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;I2<50%且P>0.10為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并繪制倒漏斗圖分析文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)125篇,排除不符文獻(xiàn),最終納入9篇文獻(xiàn)[8-16]進(jìn)行合并分析,均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening
2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的9篇文獻(xiàn)[8-16]共包括1 105例重癥腺病毒肺炎患兒,其中273例臨床預(yù)后不良、832例臨床預(yù)后良好。初步篩選出23個(gè)臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,包括一般資料5個(gè)(性別、年齡<1歲、發(fā)熱時(shí)間>2周、先天性心臟病史、反復(fù)呼吸道感染病史)、混合感染情況3個(gè)(混合細(xì)菌感染、混合非典型病原體感染和混合其他病毒感染)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)5個(gè)〔血紅蛋白<90 g/L、血漿白蛋白<30 g/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase,AST)>100 U/L、降鈣素原(procalcitonin,PCT)>10 μg/L、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)>30 g/L〕、影像學(xué)檢查指標(biāo)4個(gè)(肺實(shí)質(zhì)、肺葉受累個(gè)數(shù)>3個(gè)、肺不張、胸腔積液)、并發(fā)癥6個(gè)〔急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、電解質(zhì)紊亂、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、合并并發(fā)癥種類>2種〕。9篇文獻(xiàn)[8-16]均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分見(jiàn)表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分Table 1 Basic information and NOS score of the included literatures
2.3 Meta分析結(jié)果 報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為性別、年齡<1歲、先天性心臟病史、反復(fù)呼吸道感染病史、混合細(xì)菌感染、混合非典型病原體感染、混合其他病毒感染、血紅蛋白<90 g/L、血漿白蛋白<30 g/L、AST>100 U/L、PCT>10 μg/L、CRP>30 g/L、肺實(shí)質(zhì)、肺葉受累個(gè)數(shù)>3個(gè)、ARDS、電解質(zhì)紊亂、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、合并并發(fā)癥種類>2種的各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.10),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為發(fā)熱時(shí)間>2周、肺不張、胸腔積液的各研究間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%,P≤0.10),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,年齡<1歲(OR=4.18)、有先天性心臟病史(OR=4.86)、有反復(fù)呼吸道感染病史(OR=2.18)、混合其他病毒感染(OR=4.10)、血紅蛋白<90 g/L(OR=2.88)、血漿白蛋白<30 g/L(OR=3.85)、AST> 100 U/L(OR=4.05)、PCT> 10 μg/L(OR=3.99)、CRP>30 g/L(OR=2.39)、肺實(shí)質(zhì)(OR=1.66)、肺不張(OR=3.37)、ARDS(OR=6.31)、電解質(zhì)紊亂(OR=2.09)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(OR=1.63)、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥(OR=5.93)及合并并發(fā)癥種類>2種(OR=4.52)均是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05);性別、發(fā)熱時(shí)間>2周、混合細(xì)菌感染、混合非典型病原體感染、肺葉受累個(gè)數(shù)>3個(gè)、胸腔積液及消化道并發(fā)癥不是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P>0.05),見(jiàn)表2。
表2 兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of risk factors for poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children
2.4 敏感性分析 分別對(duì)報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為年齡<1歲、先天性心臟病史、反復(fù)呼吸道感染病史、混合其他病毒感染、血紅蛋白<90 g/L、血漿白蛋白<30 g/L、AST>100 U/L、PCT>10 μg/L、CRP>30 g/L、肺實(shí)質(zhì)、ARDS、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥及合并并發(fā)癥種類>2種的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,對(duì)報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為肺不張的研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,各危險(xiǎn)因素的OR值及其95%CI均無(wú)明顯變化,提示上述Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好,見(jiàn)表3。
表3 兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis of meta-analysis results of risk factors for poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children
2.5 發(fā)表偏倚 僅針對(duì)報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為合并并發(fā)癥種類>2種的文獻(xiàn)繪制倒漏斗圖,結(jié)果顯示,各文獻(xiàn)分布對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小,見(jiàn)圖2。
圖2 報(bào)道兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良危險(xiǎn)因素為合并并發(fā)癥種類>2種的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 2 Funnel plot of publication bias of literature reporting that the risk factor of poor clinical prognosis of severe adenovirus pneumonia in children is the number of complications>2
腺病毒肺炎常見(jiàn)于嬰幼兒,以腺病毒亞型多見(jiàn),目前尚無(wú)特效抗病毒藥物,故患兒臨床預(yù)后較差。因此,早診斷、早預(yù)防對(duì)腺病毒肺炎患兒預(yù)后的改善具有重要作用。本研究檢索近年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究并進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,共納入9篇文獻(xiàn),包括1 105例患兒,共發(fā)現(xiàn)16個(gè)兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,按照相關(guān)強(qiáng)度(OR值)排序依次為ARDS(OR=6.31)、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥(OR=5.93)、先天性心臟病史(OR=4.86)、合并并發(fā)癥種類>2種(OR=4.52)、年齡<1歲(OR=4.18)、混合其他病毒感染(OR=4.10)、AST>100 U/L(OR=4.05)、PCT>10 μg/L(OR=3.99)、血漿白蛋白<30 g/L(OR=3.85)、肺不張(OR=3.37)、血紅蛋白<90 g/L(OR=2.88)、CRP>30 g/L(OR=2.39)、反復(fù)呼吸道感染病史(OR=2.18)、電解質(zhì)紊亂(OR=2.09)、肺實(shí)質(zhì)(OR=1.66)及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(OR=1.63)。
ARDS、肺不張、肺實(shí)質(zhì)為呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥,其中ARDS是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的嚴(yán)重階段,同時(shí)也是循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、電解質(zhì)紊亂及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥終末階段的臨床表現(xiàn),故伴有ARDS的兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高。本Meta分析中的循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括心肌損傷、心功能不全、心力衰竭、心律失常、心肌炎及感染性心內(nèi)膜炎。先天性心臟病患兒極易出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎、心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥;電解質(zhì)紊亂主要表現(xiàn)為酸堿失衡、高鈉、高鉀或低鉀等;神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括高熱驚厥、感染性腦炎等。年齡<1歲及有反復(fù)呼吸道感染病史的患兒多存在免疫功能缺陷,一旦發(fā)生腺病毒感染,則ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,故臨床預(yù)后較差。腺病毒常與細(xì)菌、非典型病原體或其他病毒發(fā)生混合感染,但本Meta分析結(jié)果顯示,僅混合其他病毒感染是兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,分析其原因可能與有效抗病毒藥物較少有關(guān)。AST升高提示肝功能異常,有研究表明,AST水平與腺病毒感染嚴(yán)重程度相關(guān)[17],故AST升高的重癥腺病毒肺炎患兒臨床預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高。PCT、CRP是臨床常用的感染性疾病診斷指標(biāo),其水平越高提示感染程度越嚴(yán)重。血紅蛋白和血漿白蛋白是評(píng)價(jià)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo),其水平越低提示機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況越差,免疫力越低下,故預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)也越高。劉嫻等[18]研究發(fā)現(xiàn),血清白蛋白每增加1 g/L,則重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)降低 29%。
綜上所述,年齡<1歲、有先天性心臟病史、有反復(fù)呼吸道感染病史、混合其他病毒感染、血紅蛋白<90 g/L、血漿白蛋白<30 g/L、AST>100 U/L、PCT>10 ng/ml、CRP>30 g/L、肺實(shí)質(zhì)、肺不張、ARDS、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥及合并并發(fā)癥種類>2種均是我國(guó)兒童重癥腺病毒肺炎臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,臨床應(yīng)針對(duì)伴有上述危險(xiǎn)因素的重癥腺病毒肺炎患兒采取針對(duì)性的預(yù)防措施,以改善患兒的臨床預(yù)后。但本Meta分析仍存在一定局限性:(1)納入研究為病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究,存在混雜因素;(2)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少,樣本量較??;(3)納入文獻(xiàn)語(yǔ)種僅限中文和英文,可能存在漏檢。因此,本Meta分析結(jié)果仍有待高質(zhì)量的前瞻性、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。
作者貢獻(xiàn):鄭蕾芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),負(fù)責(zé)撰寫(xiě)、修訂論文;鄭蕾芳、趙丹進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析;鄭蕾芳、汪麗麗、胡東懿進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析,結(jié)果分析與解釋;趙丹負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。