美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道菌群影響的研究進(jìn)展

張昭 徐珍霞 周鑫 鄧乾春 楊陳 黃鳳洪

摘 要：美拉德反應(yīng)對(duì)腸道菌群的影響是食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究熱點(diǎn)之一，研究表明，美拉德反應(yīng)會(huì)降低蛋白質(zhì)的消化率，增加其被腸道微生物發(fā)酵利用的可能性。文章主要綜述了美拉德反應(yīng)產(chǎn)物消化和發(fā)酵特性，及其對(duì)不同疾病模型動(dòng)物的腸道菌群的作用，旨在為研究美拉德反應(yīng)與腸道營(yíng)養(yǎng)健康的關(guān)系提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：美拉德反應(yīng);腸道菌群;疾病

美拉德反應(yīng)是一種非酶褐變，是蛋白質(zhì)、多肽或氨基酸上的氨基與碳水化合物的羰基之間發(fā)生的縮合反應(yīng)[1-2]。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物廣泛存在于各種加工食品中，如牛奶、谷類(lèi)食品和巧克力等[3]，能夠改善蛋白質(zhì)的功能特性和生物活性，賦予食品獨(dú)特的色澤和風(fēng)味。然而美拉德反應(yīng)降低了蛋白質(zhì)的消化率，這為美拉德反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)入結(jié)腸被微生物發(fā)酵利用提供了更多的可能性[4-5]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群在維持機(jī)體平衡、提供營(yíng)養(yǎng)能量、參與生理生化代謝等方面發(fā)揮著重要作用[6-7]，與人體的健康和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。美拉德反應(yīng)作為食品熱加工過(guò)程中最常見(jiàn)的副反應(yīng)之一[8]，其對(duì)腸道菌群的影響是食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究的熱點(diǎn)和趨勢(shì)。目前關(guān)于美拉德反應(yīng)產(chǎn)物與腸道菌群的互作效果不一，互作機(jī)制不明。本文綜述了美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的體外消化和酵解特性，討論了其在體內(nèi)對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的影響，旨在為研究美拉德反應(yīng)與腸道營(yíng)養(yǎng)健康的關(guān)系提供科學(xué)依據(jù)。

1 美拉德反應(yīng)

1.1 美拉德反應(yīng)過(guò)程及產(chǎn)物

美拉德反應(yīng)條件溫和，不需添加任何化學(xué)試劑，被認(rèn)為是最有潛力的蛋白質(zhì)修飾方法之一[9]。美拉德反應(yīng)主要經(jīng)歷三個(gè)階段（附圖）[10]，包括初始階段、中間階段和最終階段，所有階段相互關(guān)聯(lián)且可以同時(shí)發(fā)生[11]。在早期，游離氨基酸如賴(lài)氨酸的ε-氨基或末端氨基酸的α-氨基與還原糖發(fā)生縮合反應(yīng)，形成N-取代糖基胺，該化合物經(jīng)過(guò)不可逆的Amadori重排形成Amadori化合物，N-取代糖基胺和Amadori化合物為美拉德反應(yīng)早期產(chǎn)物[12]。在中間階段，在水分、pH和溫度等因素的控制下，Amadori化合物經(jīng)過(guò)裂解、脫水、Strecker降解等反應(yīng)形成中期糖基化產(chǎn)物。在最終階段，中間產(chǎn)物進(jìn)一步與氨基酸反應(yīng)，經(jīng)過(guò)氧化、縮合、環(huán)化和重排等，生成終產(chǎn)物類(lèi)黑精[13]。與早期相比，美拉德中期和晚期反應(yīng)非常復(fù)雜，當(dāng)反應(yīng)程度不受控制時(shí)，可能會(huì)觀(guān)察到有害影響[13]。

1.2 美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的體外消化特性

由于空間位阻等原因，美拉德反應(yīng)產(chǎn)物在上消化道的消化率較低，其可能的機(jī)制是通過(guò)位于裂解位點(diǎn)附近的氨基酸糖基化，以保護(hù)蛋白質(zhì)不被相關(guān)蛋白酶識(shí)別，直接或間接地阻斷裂解位點(diǎn)[14-15]，從而限制了蛋白質(zhì)的可及性，降低了蛋白質(zhì)與酶的相互作用效率。Zenker等[16]通過(guò)體外消化模型研究不同美拉德反應(yīng)程度的嬰兒配方奶粉的消化率，發(fā)現(xiàn)美拉德反應(yīng)會(huì)降低蛋白質(zhì)的整體消化率。Hu等[17]研究表明，花生分離蛋白和D-葡萄糖美拉德反應(yīng)降低了蛋白質(zhì)的體外消化率。工業(yè)加熱可通過(guò)變性提高原料乳中蛋白質(zhì)的消化率，但這可能涉及到改性使消化率降低的抵消作用，然而Wada等[18]的研究則未觀(guān)察到加熱對(duì)生乳蛋白質(zhì)消化率的不利影響。這些結(jié)果表明經(jīng)過(guò)熱處理后，蛋白質(zhì)的展開(kāi)和空間位阻之間的平衡決定了消化率的增加或減少[16]。

2 美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道微生物的影響

哺乳動(dòng)物的腸道中含有數(shù)萬(wàn)億種微生物，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物在肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性腎病等疾病中起著重要的作用[19]。動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明，膳食中僅10%～30%的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物可被宿主吸收，剩余的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物可作為微生物代謝底物[20]。目前美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道菌群和健康的影響存在一定爭(zhēng)議，其可能存在有益的影響，如抗氧化、抑菌、抗高血壓和益生元特性等，也可能具有有害的健康影響，如致突變性、致癌性、細(xì)胞毒性、提高有害菌豐度等[21]。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道菌群及機(jī)體健康的影響不同可能歸因于其生成的化合物的異質(zhì)性，其調(diào)控機(jī)理仍需要進(jìn)一步闡明。

2.1 體外發(fā)酵特性

利用人源糞便菌群體外酵解模型研究證實(shí)美拉德反應(yīng)產(chǎn)物可以被某些種類(lèi)的腸道菌群選擇性地代謝[22]。Han等[23]研究了草魚(yú)肌原纖維蛋白與葡萄糖美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道菌群體外發(fā)酵的影響，發(fā)現(xiàn)有較多Amadori產(chǎn)物和較低褐變強(qiáng)度的糖基化蛋白增強(qiáng)了基于種級(jí)水平的糞便微生物多樣性，可能對(duì)腸道健康有潛在的積極影響。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物的糖基化程度影響著發(fā)酵過(guò)程中丁酸的產(chǎn)生，并與光崗菌屬（Mitsuokella）、毛螺菌科UCG-004（Lachnospiraceae_UCG-004）、薩特氏菌（Sutterella）等呈顯著正相關(guān)，與腸球菌（Enterococcus）、志賀氏菌（Escherichia-Shigella）、考拉桿菌（Phascolarctobacterium）呈負(fù)相關(guān)。Xu等[24]研究了糖基化酪蛋白的體外發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)美拉德反應(yīng)顯著提高了乳酸桿菌屬（Lactobacillus）、巨球菌（Megasphaera）、鏈型桿菌屬（Catenibacterium）和羅斯氏菌（Roseburia）的相對(duì)豐度，顯著降低了短鏈脂肪酸（SCFAs）的生成。人腸道菌群對(duì)水解酪蛋白巨肽和益生元碳水化合物（乳果糖、低聚半乳糖）產(chǎn)生的糖基化產(chǎn)物的體外發(fā)酵顯示出良好的雙歧效應(yīng)[25]。

2.2 體內(nèi)動(dòng)物模型

2.2.1 健康鼠 Aljahdali等[26]對(duì)健康小鼠飼喂不同類(lèi)黑精含量的大麥麥芽，發(fā)現(xiàn)類(lèi)黑精的增加導(dǎo)致腸道微生物的顯著差異，Dorea屬、顫桿菌屬（Oscillibacter）和另枝菌屬（Alisitpes）的相對(duì)豐度降低，而乳桿菌屬（Lactobacillus）、副薩特氏菌屬（Parasutterella）、艾克曼菌屬（Akkermansia）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）和巴恩斯氏菌（Barnesiella）的相對(duì)豐度增加。小鼠食用最高類(lèi)黑精含量的麥芽后，雙歧桿菌（Bifidobacterium）和艾克曼菌（Akkermansia）顯著增加，表明其具有顯著的益生元潛力。Jin等[27]研究了通過(guò)美拉德反應(yīng)制備的低聚半乳糖和魚(yú)肽復(fù)合物對(duì)大鼠結(jié)腸發(fā)酵和腸道菌群組成的影響。飼喂美拉德反應(yīng)產(chǎn)物飼料后，增加了大鼠近端結(jié)腸SCFAs總量（44%）、丁酸（55%）、丙酸（1.23倍）和遠(yuǎn)端結(jié)腸丁酸（74%）水平，且增加了厭氧弧菌屬（Anaerovibrio）和普氏菌屬（Prevotella-9）的相對(duì)豐度，降低了擬普雷沃菌屬（Alloprevotella）和霍爾德曼氏菌（Holdemanella）的相對(duì)豐度，提高了低聚半乳糖的益生元活性。Helou等[28]評(píng)估了面包類(lèi)黑精對(duì)大鼠腸道菌群組成的影響，未觀(guān)察到飲食對(duì)厚壁菌（Firmicutes）、擬桿菌（Bacteroidetes）和乳酸菌（Lactic flora）的影響，飼喂面包皮（富含類(lèi)黑精）和面包屑（低類(lèi)黑精）后，雙歧桿菌（Bifidobacteria）的數(shù)量顯著增加，此雙歧效應(yīng)最可能與面包中抗性淀粉有關(guān)，而不是類(lèi)黑精或小麥天然膳食纖維。

2.2.2 高脂鼠 腸道菌群可參與調(diào)節(jié)宿主的能量吸收和脂質(zhì)代謝[29]，與肥胖等疾病密切相關(guān)，建立高脂誘導(dǎo)的疾病模型是研究腸道菌群與肥胖等相關(guān)疾病關(guān)系的有效方法[30]。Mao等[31]研究了葡萄糖和魚(yú)蛋白的糖基化產(chǎn)物對(duì)高脂飲食誘發(fā)的高脂血癥大鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)與飼喂魚(yú)蛋白（FP）相比，糖基化魚(yú)蛋白（GP）膳食顯著改變了蛋白質(zhì)發(fā)酵方式，降低了炎癥標(biāo)志物和血脂，但增加了美拉德反應(yīng)晚期產(chǎn)物在血漿中的積累及糞便排泄。此外，添加GP顯著降低了瘤胃梭菌屬_6（Ruminiclostridium_6）和脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）的豐度，低水平GP飼料（含6% GP+14% FP）對(duì)產(chǎn)丁酸瘤胃球菌屬_1（Ruminococcus_1）和羅斯氏菌（Roseburia）的增加作用更顯著，高水平GP飼料（含12% GP+8% FP）顯著降低了螺桿菌屬（Helicobacter）和毛螺菌科NK4A136（Lachnospiraceae_NK4A136_group）的豐度?？偟膩?lái)說(shuō)，攝取低水平的GP可能為腸道健康提供更多的益處。Zheng等[32]研究了乳酸鏈球菌肽與殼寡糖的糖基化復(fù)合物對(duì)高脂飲食所致小鼠肥胖的影響，及對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明，美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)肥胖有明顯的改善作用，并顯著促進(jìn)了雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳酸菌腸球菌屬（Lactobacillus-Enterococcus）的生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)擬桿菌（Bacteroides）、普氏桿菌（Prevotella）和梭狀芽孢桿菌（Clostridium）有抑制作用，表明美拉德反應(yīng)產(chǎn)物可能具有減肥效果，可作為一種功能性食品開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

2.2.3 衰老鼠 衰老與氧化應(yīng)激反應(yīng)和自由基的形成密切相關(guān)，同時(shí)衰老過(guò)程通常伴隨著腸道微生物失調(diào)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、便秘和結(jié)直腸癌等疾病的發(fā)生[33]。D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠具有與自然衰老相似的癥狀，被廣泛用于抗衰老藥理學(xué)研究中[34]。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物可通過(guò)形成的抗氧化成分來(lái)抑制衰老進(jìn)程。He等[35]研究了1 k～3 kDa大豆肽美拉德反應(yīng)產(chǎn)物（MRPF3）對(duì)ICR小鼠衰老的影響，與衰老對(duì)照組相比，飼喂MRPF3后食物攝入量、體重、器官指數(shù)均恢復(fù)正常，糞便顏色和尿液熒光強(qiáng)度增加。肝臟丙二醛含量隨MRPF3攝入量的增加而顯著降低，SOD、GSH-Px活性及血清總抗氧化能力顯著增強(qiáng)。MRPF3組擬桿菌（Bacteroidetes）和厚壁菌（Firmicutes）的豐度顯著降低，且乳酸菌（Lactobacillus）的豐度顯著增加，而紫單胞菌科（Porphyromonadaceae）等潛在致病菌的豐度降低。結(jié)果表明，MRPF3可能具有延緩衰老的作用。Zhang等[36]的研究也表明，大豆肽、L-半胱氨酸和D-木糖的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物能夠減輕衰老小鼠的氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥和腦認(rèn)知損傷，促進(jìn)了益生菌乳酸菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的生長(zhǎng)，可能具有潛在的益生元活性來(lái)延緩衰老。

2.2.4 其他模型 結(jié)腸炎、前列腺炎等疾病模型也被用來(lái)研究美拉德反應(yīng)與腸道菌群之間的關(guān)系。Aljahdali等[37]使小鼠連續(xù)3周口服高級(jí)階段的糖基化產(chǎn)物羧甲基賴(lài)氨酸（CML），在最后一周用葡聚糖硫酸鈉（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎，分析了CML對(duì)結(jié)腸炎小鼠腸道菌群組成的影響。結(jié)果表明，口服CML不引起也不能防止腸道炎癥，對(duì)腸道菌群的影響有限[擬桿菌科（Bacteroidaceae）增加，毛螺菌科（Lachnospiraceae）減少]。但CML緩解了DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠的失重，并維持其腸道菌群的健康。Chen等[38]探究了葡萄糖-乳清分離蛋白美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)老年小鼠自身免疫性前列腺炎的影響，表明了其作為食療產(chǎn)品的應(yīng)用潛力。小鼠口服早期糖基化產(chǎn)物6個(gè)月后，與對(duì)照組相比，存活率提高，前葉巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和前列腺炎癥減輕。腸道菌群的豐度改變，擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏菌屬（Prevotella）等增加，阿德勒克羅伊茨菌屬（Adlercreutzia）和羅斯氏菌屬（Roseburia）減少，菌群的改變與免疫功能的變化有關(guān)。

3 展望

腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與宿主的健康密切相關(guān)，膳食結(jié)構(gòu)是調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)的主要因素之一，而美拉德反應(yīng)在食品加工和貯藏過(guò)程中廣泛存在，其過(guò)程及產(chǎn)物非常復(fù)雜，與腸道菌群的相互作用對(duì)人體健康至關(guān)重要。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)腸道微生物表達(dá)功能特性的影響，以及微生物對(duì)美拉德反應(yīng)產(chǎn)物代謝和生物降解的影響，是食品科學(xué)、醫(yī)學(xué)等學(xué)科研究的熱點(diǎn)之一。目前關(guān)于美拉德反應(yīng)產(chǎn)物在體內(nèi)對(duì)腸道菌群和機(jī)體健康的研究較少且存在一定爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究美拉德反應(yīng)產(chǎn)物與腸道菌群互作的量效、構(gòu)效及組效關(guān)系，以更好地評(píng)估美拉德反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)不同健康狀況和疾病的影響，為其作為功能性食品成分的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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