簡化整體抗磷脂抗體綜合征評分在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者新發(fā)血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用研究

李 佳，王 然，鮑春德，沈 南，扶 瓊

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科，上海 200001

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以多系統(tǒng)累及和多種自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性疾病，主要累及育齡期女性。研究［1-2］顯示，SLE患者的肺栓塞、深靜脈血栓、心腦血管意外等事件的發(fā)病率及致殘率均高于正常人群，且這些事件的發(fā)生極大地影響其預(yù)后和生活質(zhì)量。該類患者的免疫紊亂可影響其血管內(nèi)皮系統(tǒng)和出凝血系統(tǒng)，并造成炎癥和代謝通路等的異常，參與血栓栓塞事件的發(fā)生發(fā)展。在SLE的自身抗體中，抗磷脂抗體已被證明與SLE患者血栓栓塞的發(fā)生密切相關(guān)［3］。2013年，Sciascia等［4］對英國SLE患者進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，構(gòu)建了整體抗磷脂抗體綜合征評分（global antiphospholipid syndrome score，GAPSS）系統(tǒng)；該系統(tǒng)包含抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）IgG和IgM、抗β2-糖蛋白1（anti-β2 glycoprotein 1，a-β2GP1）抗體IgG和IgM、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體（anti-phosphatidylserine/prothrombin antibody，aPS/PT）、高脂血癥和高血壓等6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，對SLE患者血栓形成和不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化評估。由于在國內(nèi)多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中aPS/PT的檢測并未常規(guī)開展，因此給GAPSS的應(yīng)用帶來了一定的困難。國外曾有研究者使用不包含aPS/PT的簡化GAPSS（adjusted GAPSS，aGAPSS）對SLE和抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）等疾病進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)較高的aGAPSS和患者的血栓栓塞史以及血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［5-6］。因此，本研究采用aGAPSS對中國SLE患者新發(fā)血栓栓塞事件進(jìn)行評估，以探討aGAPSS在該類患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和臨床決策中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象、資料收集及分組

本研究為單中心回顧性研究。選擇2012年12月—2016年3月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院住院的SLE患者330例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）分類標(biāo)準(zhǔn)中SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他系統(tǒng)性自身免疫病。②未檢測抗磷脂抗體。本研究遵循赫爾辛基宣言，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

根據(jù)仁濟(jì)醫(yī)院的電子醫(yī)療記錄，收集SLE患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)包括年齡、性別，記錄患者的臨床資料，包括住院期間新發(fā)血栓栓塞事件、SLE病程、是否合并高血壓、是否合并高脂血癥、是否存在狼瘡腎炎或APS、抗磷脂抗體陽性率、是否使用抗瘧藥和改善病情的抗風(fēng)濕 藥 物 （disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD）、血栓史和不良妊娠史等。根據(jù)患者住院期間是否存在新發(fā)動(dòng)靜脈血栓栓塞事件，將其分為血栓組和對照組。

1.2 血栓栓塞事件的定義及診斷

血栓栓塞事件包括動(dòng)脈血栓栓塞事件和靜脈血栓栓塞事件。動(dòng)脈血栓栓塞事件包括心絞痛、急性心肌梗死、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作、手指或腳趾壞疽、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞和間歇性跛行。靜脈血栓栓塞事件包括下肢靜脈血栓、肺栓塞、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、肝靜脈血栓形成。根據(jù)SLE患者的臨床癥狀，結(jié)合影像學(xué)檢查如多普勒超聲檢查、血管造影（包括CT血管造影和磁共振血管造影）和肺通氣/灌注掃描，對其血栓栓塞情況進(jìn)行診斷。

1.3 抗磷脂抗體檢測和aGAPSS計(jì)算

抗磷脂抗體檢測包括ACA IgG和IgM、a-β2GP1抗體IgG和IgM、LA。ACA和a-β2GP1抗體檢測使用歐蒙抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白1抗體檢測試劑盒。LA檢測使用西門子狼瘡抗凝物檢測試劑盒。高血壓定義為使用水銀血壓計(jì)測量患者坐位左上肢血壓2次以上，結(jié)果均高于正常值上限；高脂血癥定義為血漿膽固醇或三酰甘油水平高于正常值上限［8］。aGAPSS根據(jù)文獻(xiàn)［4］對5項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，即高脂血癥為3分，高血壓為1分，ACA IgG和IgM陽性為5分，a-β2GP1抗體IgG和IgM陽性和LA陽性分別為4分；評分最高為17分，未存在以上情況則記為0分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0和MedCalc 15.2軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve，ROC曲線）分析aGAPSS診斷新發(fā)血栓栓塞事件的靈敏度和特異度。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組SLE患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、臨床資料及血栓栓塞事件分析

在330例SLE患者中，60例（18.2%）患者入組時(shí)存在新發(fā)的動(dòng)靜脈血栓栓塞，設(shè)為血栓組，其中動(dòng)脈血栓和靜脈血栓事件各31例；270例患者入組時(shí)未合并血栓栓塞事件，設(shè)為對照組。對2組SLE患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果（表1）顯示，患者在年齡、是否合并高血壓、是否合并APS、抗磷脂抗體陽性率、是否使用DMARD、不良妊娠史的組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。

表1 2組SLE患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床資料分析Tab 1 Analysis of demographic data and clinical data of the two groups

2.2 SLE患者的aGAPSS分析

根據(jù)5項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)計(jì)算2組SLE患者的aGAPSS，結(jié)果（圖1A）顯示血栓組患者的aGAPSS高于對照組（P=0.000）。隨后，對不同aGAPSS的患者進(jìn)行分組，即0～5分組、6～10分組、11～15分組和16～17分組，并對其發(fā)生血栓栓塞事件的比例進(jìn)行分析。結(jié)果（圖1B）顯示，隨著aGAPSS的增加，發(fā)生血栓栓塞事件的患者比例逐漸增加（4組比較的總體差異，P=0.000），比例依次為10.8%、46.2%、66.7%和100%。

圖1 SLE患者的aGAPSS分析Fig 1 aGAPSSanalysisof SLEpatients

對患者的累積血栓栓塞事件進(jìn)行分析，結(jié)果（圖2）顯示有68例患者發(fā)生過血栓栓塞［其中21例（6.4%）存在復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件，47例（14.2%）發(fā)生過1次血栓栓塞事件］，262例（79.4%）未發(fā)生過血栓栓塞事件；且對該3類患者的aGAPSS進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與發(fā)生1次血栓栓塞事件及未發(fā)生過血栓栓塞事件的患者相比，發(fā)生復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件患者具有更高的aGAPSS評分（P=0.009，P=0.000）。

圖2 累積發(fā)生不同次數(shù)血栓栓塞事件的患者間aGAPSS比較Fig 2 Comparison of aGAPSSamong patients with different times of cumulative thromboembolic events

2.3 aGAPSS對SLE患者新發(fā)血栓栓塞事件的診斷價(jià)值

利用ROC曲線對aGAPSS的診斷效能進(jìn)行分析，結(jié)果（圖3）顯示當(dāng)aGAPSS大于7分時(shí)，其診斷新發(fā)血栓栓塞的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.752（95%CI0.702～0.797），診斷靈敏度和特異度分別為48.33%和94.07%，提示aGAPSS為7分以上的患者存在較高的新發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 aGAPSS>7分時(shí)診斷新發(fā)血栓栓塞事件的ROC曲線Fig 3 ROC curve of aGAPSS(>7 scores)in diagnosis of new thromboembolic events

3 討論

動(dòng)靜脈血栓栓塞是SLE患者常見的并發(fā)癥之一，且該類患者因血栓栓塞事件導(dǎo)致的心腦血管意外發(fā)生率明顯高于健康對照［1］。目前，臨床上針對SLE患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評估尚缺乏有效的手段。本研究在中國SLE患者中驗(yàn)證了aGAPSS對新發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評估效能。在我們的隊(duì)列中有18.2%的患者新發(fā)血栓栓塞事件，且在新發(fā)血栓事件的患者中，合并APS的患者比例明顯高于無血栓事件的患者；同時(shí)，我們還觀察到2組患者在合并高血壓及3種經(jīng)典抗磷脂抗體的陽性率間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示，傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素和抗磷脂抗體陽性與SLE患者的血栓栓塞密切相關(guān)，積極的治療（如DMARD的使用）可能減少患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞的SLE患者的aGAPSS高于對照組，且存在復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件患者的aGAPSS也顯著高于發(fā)生1次血栓栓塞的患者，繼而表明了aGAPSS在SLE患者血栓負(fù)荷評估中的價(jià)值。Garcia等［9］研究顯示，有血栓事件史的SLE患者的aGAPSS明顯高于沒有血栓事件的患者，和本研究結(jié)果相一致。Radin等［10］則發(fā)現(xiàn)，aGAPSS亦可用于年輕APS患者心肌梗死的危險(xiǎn)性分層分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)aGAPSS>7分時(shí)，ROC曲線具有最大的曲線下面積，靈敏度為48.33%，特異度為94.07%。Garcia等［9］以歷史血栓事件和不良妊娠作為結(jié)局，對266例SLE患者的aGAPSS進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示患者的aGAPSS與結(jié)局相關(guān)，且當(dāng)其閾值為4時(shí)的診斷靈敏度和特異度均為62.8%。在臨床工作中，aGAPSS是否能預(yù)測未來血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)值得探索的問題。我們對本隊(duì)列的患者進(jìn)行了平均24個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示僅有6例患者出現(xiàn)了新發(fā)的血栓栓塞事件，因此未評估aGAPSS或者其動(dòng)態(tài)變化對于未來血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力。

目前，臨床常用的血栓風(fēng)險(xiǎn)評估工具為Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)量表，其納入了38項(xiàng)傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和抗磷脂抗體等指標(biāo)，多用于外科手術(shù)患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評估［11］。有研究［12］顯示，在自身免疫病的人群中抗磷脂抗體與血栓發(fā)生密切相關(guān)。目前，研究者們已建立了3種抗磷脂抗體相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)模型，用于量化APS患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；其中，抗磷脂抗體評分（antiphospholipid score）和部分抗磷脂抗體評分對于SLE的血栓診斷有一定的預(yù)測能力［13-14］。但是上述評分未納入血栓形成的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素，而這些因素在SLE患者中廣泛存在。2013年，Sciascia等［4］在一項(xiàng)納入211例SLE患者的隊(duì)列研究中，通過多變量權(quán)重積分建立了GAPSS系統(tǒng)；該系統(tǒng)納入了血栓事件的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素和疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，篩選了高血壓、高脂血癥和抗磷脂抗體等6項(xiàng)危險(xiǎn)因素，并根據(jù)權(quán)重進(jìn)行賦值，總分為20分。Zuily等［15］在一項(xiàng)前瞻性研究中，對137例SLE患者和抗磷脂抗體陽性的自身免疫病患者進(jìn)行隨訪（平均時(shí)間為43.1個(gè)月），結(jié)果發(fā)現(xiàn)GAPSS大于16是血栓形成的唯一預(yù)測因子（HR=6.17，95%CI1.70～22.40）。在另一項(xiàng)前瞻性驗(yàn)證研究［16］中，研究者對51例SLE患者隨訪（32.94±12.06）個(gè)月并計(jì)算每年的GAPSS，結(jié)果顯示GAPSS增加和血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。上述結(jié)果均表明，GAPSS可以用作SLE患者血栓風(fēng)險(xiǎn)分層的新工具。同時(shí)，在SLE和APS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，去除aPS/PT的aGAPSS亦可以用于患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)評估，且操作更為便捷［6，9］。

本研究顯示aGAPSS可用于SLE患者新發(fā)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評估，有利于識別高危人群，開展早期防治，以降低SLE患者血栓事件的發(fā)生及相關(guān)危害，改善預(yù)后。后續(xù)，在SLE患者的長期隨訪中，我們還將對aGAPSS進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證及修正，并嘗試構(gòu)建更加有效的血栓風(fēng)險(xiǎn)分層模型，從而指導(dǎo)SLE患者血栓栓塞事件的預(yù)防、診斷及治療的臨床實(shí)踐。

參·考·文·獻(xiàn)

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