精神分裂癥與抑郁癥失匹配負(fù)波異常的對照研究

沈夢婷，張選紅，錢禛穎，李 惠，盛建華，王繼軍，唐鶯瑩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像室，上海 200030

事件相關(guān)電位是一種能夠以高時間分辨率探查知覺、注意加工和高級認(rèn)知過程的技術(shù)，失匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN）是其中一種典型的聽覺事件相關(guān)電位標(biāo)志物［1］。MMN是在一系列重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)刺激中隨機插入部分偏差刺激引起的差異波，是事件相關(guān)電位的早期成分，常出現(xiàn)在刺激后150～250 ms。MMN反映了對信息的自動加工過程和信息處理前注意階段的分辨能力，采用被動參與范式，無需受試者注意聲音，在精神疾病檢查中易于操作［2］。

既往研究［3］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和抑郁癥可能存在重疊的病因?qū)W機制。精神分裂癥患者存在明顯的認(rèn)知功能損害，并且認(rèn)知功能損害對精神分裂癥預(yù)后存在顯著影響［4］。近年來研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者也存在認(rèn)知功能損害，有30%～50%的患者不能充分緩解，存在工作效率低、人際交往能力差、生活質(zhì)量下降等社會功能障礙［5］。MMN的變化被認(rèn)為與認(rèn)知功能損害相關(guān)，抑郁癥患者和精神分裂癥患者都表現(xiàn)出MMN波幅降低、潛伏期延長［6-9］，且MMN異常與精神分裂癥患者的聽覺分辨能力、職業(yè)能力和執(zhí)行功能異常有關(guān)［10］。但也有研究［11-12］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥首發(fā)患者和抑郁癥患者的MMN波幅沒有異常。目前兩者M(jìn)MN結(jié)果尚不一致，且缺乏兩者M(jìn)MN的對照研究。因此，本研究比較了精神分裂癥首發(fā)患者和抑郁癥患者的MMN及其與臨床特征的相關(guān)性，以探討兩者前注意加工表現(xiàn)的異同。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014年1月—2016年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心門診就診的精神分裂癥首發(fā)患者20例和抑郁癥患者19例，以及通過網(wǎng)絡(luò)宣傳招募的健康受試（正常對照組）19例。

精神分裂癥患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲。②符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版（Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorder，4th ed.，DSM-Ⅳ）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③小學(xué)以上文化程度。④精神分裂癥為首次發(fā)作。⑤能配合完成腦電檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性疾病所致的精神障礙者。②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)或代謝性疾病等明顯軀體疾病。

抑郁癥患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲。②符合DSM-Ⅳ抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。③小學(xué)以上文化程度。④能配合完成腦電檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性疾病所致的精神障礙。②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)或代謝性疾病等明顯軀體疾病。③有躁狂或輕躁狂發(fā)作史。

正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲。②無精神疾病患病史。③精神疾病家族史陰性。④小學(xué)以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性疾病所致的精神障礙。②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)或代謝性疾病等明顯軀體疾病。③不能配合完成腦電檢測者。

研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號為2012-38R），所有研究對象及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 受試者評估 由工作5年以上的精神科醫(yī)師運用DSM-Ⅳ臨床定式訪談（the structured clinical interview for DSM-Ⅳ，SCID）評定2組患者的精神狀況。用陽性和陰性精神癥狀評定量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評估精神分裂癥首發(fā)患者的癥狀，用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評估抑郁癥患者的癥狀。

1.2.2 MMN的記錄與測定 所有受試者坐在屏蔽室中，使用德國Brain Products公司的腦電記錄與分析系統(tǒng)對所有入組者進(jìn)行檢測。頭皮電極按國際10/20系統(tǒng)放置，參考電極放置于鼻尖，兩眼電極分別放置于左眼下方和右眼眶上。腦電圖信號采樣率為1 000 Hz，在線濾波范圍為0.016～200 Hz，電極阻抗低于5 kΩ。聽覺MMN測試采用聽覺“Oddball”刺激序列，由675個標(biāo)準(zhǔn)刺激（1 000 Hz，50 ms，75 dB）、75個持續(xù)時間不同的偏差刺激（1 000 Hz，100 ms，75 dB）和75個頻率不同的偏差刺激（1 500 Hz，50 ms，75 dB）3種不同的刺激組成。同時受試者被要求觀看一部無聲電影，不用特別注意聲音。

1.2.3 腦電處理 所有腦電數(shù)據(jù)使用Brain Analyzer Version2.0進(jìn)行預(yù)處理，經(jīng)過濾波（0.016～200Hz）、去偽跡、分段（-100～300 ms）、疊加平均等步驟。根據(jù)偏差刺激類型的不同，誘發(fā)的MMN分為持續(xù)時間偏差刺激引起的MMN（duration MMN，DMMN）和頻率偏差刺激引起的MMN（frequency MMN，F(xiàn)MMN）。DMMN和FMMN分布均以前額葉最為顯著，故檢測導(dǎo)聯(lián)選擇額葉導(dǎo)聯(lián)F1、Fz、F2、Fc1、Fcz、Fc2，DMMN檢測窗口為刺激后180～250 ms，F(xiàn)MMN檢測窗口為刺激后150～230 ms，分別提取DMMN和FMMN在各額葉導(dǎo)聯(lián)的振幅和潛伏期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料

3組受試者的一般人口學(xué)資料比較見表1，3組在年齡、受教育程度上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在性別上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）。

表1 3組受試的一般資料比較Tab 1 General information of the three groups

2.2 DMMN幅值、潛伏期的比較

DMMN幅值、潛伏期的比較結(jié)果見圖1。3組的DMMN波幅在前額葉中線（Fz、Fcz）和左右半球?qū)?lián)處（F1、F2、Fc1、Fc2）均有顯著的組間差異［中線：F（2，56）=8.72，P=0.001；左右半球：F（2，56）=6.81，P=0.002］，精神分裂癥組［（-2.70±2.46）μV］較抑郁癥組［（-5.06±0.46）μV］和正常對照組［（-5.15±0.43）μV］DMMN波幅降低（均P≤0.001），抑郁癥組和健康對照組DMMN波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.890）。性別作為協(xié)變量在前額葉中線和左右半球?qū)?lián)處均無顯著的組間差異（均P>0.05）。在中線導(dǎo)聯(lián)處，無顯著的電極間效應(yīng)［F（1，56）=0.42，P=0.522］，無顯著的性別和電極交互作用［F（1，56）=0.19，P=0.666］和顯著的組間和電極交互作用［F（2，56）=1.30，P=0.280］。在左右半球?qū)?lián)處，有顯著的左右半球?qū)?lián)和組間的交互作用［F（2，56）=3.82，P=0.028］，無顯著的左右半球?qū)?lián)和性別的交互作用［F（1，56）=0.04，P=0.842］，無顯著的區(qū)域、左右半球?qū)?lián)及組間三者的交互作用［F（2，56）=1.00，P=0.375］。無顯著的區(qū)域效應(yīng)［F（1，56）=0.18，P=0.671］，無顯著的區(qū)域和組間交互作用［F（2，56）=1.51，P=0.230］。

3組的DMMN潛伏期在前額葉中線和左右半球?qū)?lián)處均無顯著差異（均P>0.05）。

2.3 FMMN幅值、潛伏期的比較

FMMN幅值、潛伏期的比較見圖1，3組的FMMN波幅在前額葉中線導(dǎo)聯(lián)處無顯著差異（P>0.05），在左右半球?qū)?lián)處有顯著差異（P=0.040），抑郁癥組［（-2.18±0.45）μV，P=0.028］和精神分裂癥組FMMN波幅［（-2.14±0.45）μV，P=0.036］高于正常對照組［（-0.81±0.42）μV］，抑郁癥組和精神分裂癥組FMMN波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.948）。性別作為協(xié)變量在前額葉中線和左右半球?qū)?lián)處均無顯著組間差異（均P>0.05）。在中線導(dǎo)聯(lián)處，無顯著的電極間效應(yīng)［F（1，56）=0.55，P=0.462］及電極和組間的交互作用［F（2，56）=0.45，P=0.640］。在左右半球?qū)?lián)處，無顯著的區(qū)域效應(yīng)［F（1，56）=0.01，P=0.944］和左右半球差異［F（1，56）=0.22，P=0.641］。

圖1 3組DMMN和FMMN的地形圖及波幅比較Fig 1 Scalp topography maps and waveformsfor DMMN and FMMN of threegroups

3組的FMMN潛伏期在前額葉中線和左右半球?qū)?lián)處均無顯著差異（均P>0.05）。

2.4 MMN與臨床特征的相關(guān)性分析

MMN與臨床特征的相關(guān)性分析結(jié)果見圖2，精神分裂癥組F2、Fz電極處的DMMN波幅與PANSS一般精神病理癥狀評分呈負(fù)相關(guān)（F2：P=0.042；Fz：P=0.032）。抑郁癥組MMN潛伏期及波幅與臨床特征均無相關(guān)性。

圖2 精神分裂癥組的DMMN與臨床特征的相關(guān)性Fig 2 Correlation between DMMN and clinical scores of theschizophreniagroup

3 討論

研究［3］提示，精神分裂癥和抑郁癥存在神經(jīng)病理機制的重疊。認(rèn)知功能受損是精神分裂癥患者的核心特征，主要包括工作記憶、執(zhí)行能力、判斷力等方面［4，13］。但近幾年抑郁癥患者的認(rèn)知功能損害也成為研究者關(guān)注的焦點。與精神分裂癥相似，抑郁癥患者也會出現(xiàn)注意力不集中、處理速度下降、決策能力下降等主要癥狀。精神分裂癥和抑郁癥患者均存在認(rèn)知功能的損害［13］。而MMN是反映認(rèn)知功能的指標(biāo)之一，這與既往研究［9，14］結(jié)果精神分裂癥與抑郁癥患者M(jìn)MN波幅下降一致。單純型精神分裂癥的臨床特點主要為孤僻、被動、活動減少、生活懶散等，與抑郁癥有著類似的癥狀，故常被誤認(rèn)為抑郁發(fā)作，延誤正確治療時機［15］。精神分裂癥早期因常出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀，也會被誤診為抑郁癥、焦慮癥，而有些抑郁癥的早期會出現(xiàn)類幻覺癥狀、類妄想癥狀，會被誤診為精神分裂癥［15］。因此，需要探索能夠鑒別精神分裂癥和抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究同時納入精神分裂癥、抑郁癥患者，比較DMMN和FMMN 2個典型成分在不同疾病中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者的DMMN波幅降低，提示精神分裂癥首發(fā)患者對信息的自動加工功能有所減退；而抑郁癥患者DMMN活動未見異常，提示DMMN可能輔助鑒別精神分裂癥和抑郁癥。

我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者DMMN活動降低，與既往大多研究結(jié)果——慢性精神分裂癥、首發(fā)精神分裂癥和精神病臨床高危綜合征患者的DMMN波幅降低［14，16-18］，是一致的。但也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥和精神病臨床高危綜合征患者的DMMN波幅較健康對照者并未下降［16，18］。因此，DMMN波幅的降低是否可能是精神分裂癥進(jìn)展期的標(biāo)志還有待進(jìn)一步證實。既往研究［19］還發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)藥物治療的精神分裂癥患者左海馬中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）減少，提示DMMN可能是精神分裂癥早期階段異常谷氨酸能神經(jīng)傳遞的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者DMMN波幅并未降低，這與既往2項研究結(jié)果［9，20］不一致。既往研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)和復(fù)發(fā)抑郁癥患者的DMMN波幅降低。目前，在抑郁癥患者中已發(fā)現(xiàn)NMDAR基因的異常表達(dá)［21］，并且NMDAR受體阻滯劑（如氯胺酮）具有抗抑郁性質(zhì)［22］。而研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，氯胺酮與MMN的異常相關(guān)［23］。因此，目前研究結(jié)果的不一致可能與不同類型抗抑郁藥的使用有關(guān)。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組的DMMN波幅與PANSS一般精神病理癥狀評分呈負(fù)相關(guān)，而抑郁癥組的MMN波幅與臨床特征無相關(guān)性。

本研究中健康對照組的FMMN較抑郁癥組和精神分裂癥組都降低，這可能是由于本研究中采用的任務(wù)范式，將頻率偏差刺激和持續(xù)時間偏差刺激整合在同一個任務(wù)范式中。健康對照組未能由頻率偏差刺激誘發(fā)顯著的FMMN，而抑郁癥組和精神分裂癥組誘發(fā)FMMN更顯著。既往大多研究［16-17］發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥和精神病臨床高危綜合征患者的FMMN波幅并無異常，這與本研究結(jié)果相一致。但也有2項研究［18，24］分別發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥和慢性精神分裂癥患者FMMN波幅的下降。有關(guān)抑郁癥患者FMMN的研究少且結(jié)果不一致。有2項研究［25-26］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者FMMN波幅無異常。另有一項研究［27］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的FMMN波幅增加。而在本研究中，抑郁癥組的DMMN和FMMN的幅值在3組中都最高，提示抑郁癥患者對持續(xù)時間偏差刺激和頻率偏差刺激均敏感。

綜上所述，本研究探討了首發(fā)精神分裂癥與抑郁癥患者DMMN和FMMN的特點，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者有DMMN波幅的異常，提示DMMN的波幅可能是精神分裂癥首次發(fā)作的狀態(tài)性標(biāo)志。而首發(fā)精神分裂癥患者與抑郁癥患者是否存在MMN相關(guān)的共同神經(jīng)病理機制還有待進(jìn)一步確認(rèn)。然而本研究也存在一定的不足，如樣本量小且僅為橫斷面研究，進(jìn)行MMN與臨床特征之間的相關(guān)性分析時未進(jìn)行多重校正。今后需要擴大樣本量，結(jié)合遺傳因素等多種指標(biāo)縱向觀察，更全面地了解兩者的神經(jīng)病理機制。

參·考·文·獻(xiàn)

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