3q29微缺失綜合征1例報(bào)告

楊再蘭，劉開宇，陳云，邰趙婧，王耀洲，楊媛媛，周浩

3q29微缺失綜合征是一種具有復(fù)雜臨床表型的罕見遺傳病，由Willatt等[1]于2005年首次報(bào)道，是由3號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)9帶發(fā)生片段缺失所致，典型缺失區(qū)域大小約1.5Mb。3q29微缺失綜合征發(fā)病率估計(jì)為1/4萬～1/3萬[2]，目前國(guó)外至少報(bào)道了93例3q29微缺失綜合征兒童病例[3]。但國(guó)內(nèi)鮮見兒童病例報(bào)道，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)既往僅報(bào)道2例胎兒病例，1例為1.57Mb的新發(fā)微缺失，胎兒具體表型不詳[4]，1例為1.66Mb未知來源的缺失，該例胎兒有室間隔缺損和唇腭裂畸形[5]。本研究分析1例確診為3q29微缺失綜合征兒童病例的臨床表型，同時(shí)進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)回顧，以進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患兒男，2歲零10個(gè)月，系G2P1，母孕期未用特殊藥物，否認(rèn)放射性物質(zhì)接觸史，母孕期規(guī)律產(chǎn)檢，未發(fā)現(xiàn)胎兒心臟及其他器官系統(tǒng)發(fā)育畸形，患兒因羊水少行剖腹產(chǎn)出生，出生時(shí)無窒息搶救史。父母均體健，非近親結(jié)婚，母親第1胎，因孕期使用抗過敏藥物于孕1月行人工流產(chǎn)，無家族遺傳病史。患兒自幼全面發(fā)育遲緩，表現(xiàn)為8月齡坐，10月齡爬，1歲零10個(gè)月學(xué)走路，2歲零10個(gè)月仍走路不穩(wěn)；2歲后方能有意識(shí)叫“爸爸、媽媽”等疊詞，主動(dòng)語(yǔ)言少，2歲零10個(gè)月僅偶爾會(huì)叫“挖機(jī)、飛機(jī)”等。且患兒逐漸出現(xiàn)自閉癥樣癥狀，表現(xiàn)為1歲后呼名應(yīng)答差，主動(dòng)目光接觸少，抵觸陌生人觸碰，喜獨(dú)自玩耍，不喜互動(dòng)游戲；缺乏好奇心，興趣狹隘及重復(fù)行為表現(xiàn)明顯，喜玩“皮球、玩具車車輪、轉(zhuǎn)小孔”等。患兒2歲零10個(gè)月首次入我院時(shí)予高壓氧及結(jié)構(gòu)化康復(fù)訓(xùn)練治療2周，出院后未予特殊治療。目前3歲零10個(gè)月，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知反應(yīng)較前均有明顯改善，目前上幼兒園小班，能喊人、清晰表達(dá)需求，能自行拿筷子進(jìn)食，獨(dú)自跑、雙腳跳，但平時(shí)較易發(fā)脾氣、情緒波動(dòng)較大?；純撼錾笃骄?至2個(gè)月有1次呼吸道感染病史，無抽搐史。

體格檢查：體質(zhì)量10.0 kg(≤2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，身長(zhǎng)85.2 cm(≤2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，頭圍47 cm(≤1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，身材矮小，一般情況可，呼名無應(yīng)答，無主動(dòng)目光接觸，鼻梁低平，眼距稍寬，人中光滑，小下頜，牙齒發(fā)育不良，枕部包塊，左側(cè)胸廓畸形(圖1 A、B)，左側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)稍減弱，心律齊，心前區(qū)未聞及病理性雜音；余陰性。

輔助檢查：心電圖、血尿串聯(lián)質(zhì)譜無異常。兒童孤獨(dú)癥篩查量表評(píng)分159分，提示有孤獨(dú)癥樣行為。2歲零10個(gè)月齡智能發(fā)育篩查(DST)：發(fā)育商(DQ)<50，智商(MI)=59。頭顱磁共振(MRI)提示雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)軟化(圖1 C、D)。2019年10月23日全基因組拷貝數(shù)變異分析：3號(hào)染色體2區(qū)9帶存在大小為1681kb(chr3：195721765-197402863)微缺失，父母均未攜帶該缺失片段。患兒最終確診為3q29微缺失綜合征。

圖1 本例患兒的體格及MRI檢查結(jié)果。A：鼻梁低平，眼距稍寬，人中光滑，小下頜，牙齒發(fā)育不良；B：左側(cè)胸廓畸形(黑色箭頭所示)；C：頭顱MRI T2WI成像；D：頭顱MRI DWI成像；C和D黑色箭頭示雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號(hào)。

2 討論

3q29微缺失綜合征是一種罕見的基因組疾病，典型缺失區(qū)域大小約1.5Mb，該區(qū)域包含22個(gè)可能與大腦發(fā)育及認(rèn)知相關(guān)的基因[1]，目前暫無明確基因型-表型關(guān)聯(lián)性證據(jù)，以FBXO45 [OMIM 609112]、PAK2 [OMIM 605022]及DLG1 [OMIM 601014]編碼產(chǎn)物與神經(jīng)系統(tǒng)病理生理過程較密切。FBXO45基因編碼大腦特異性的泛素化蛋白連接酶，目前研究提示包含泛素化相關(guān)基因的拷貝數(shù)變異與ASD相關(guān)[6]，故推測(cè)可能由于FBXO45基因單倍劑量不足使泛素蛋白降解受抑制導(dǎo)致突觸谷氨酸鹽釋放改變，從而引起3q29微缺失綜合征神經(jīng)精神癥狀。PAK2基因產(chǎn)物是p21-活化激酶家族成員之一，DLG1為膜相關(guān)鳥苷酸激酶蛋白家族成員之一，二者在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能相似，主要參與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體在神經(jīng)元突觸中的傳遞[7]。另外，有研究顯示PAK2、DLG1的同源基因PAK3及DLG3單倍劑量不足可導(dǎo)致智力障礙[8-9]，因此目前認(rèn)為PAK2、DLG1與X-連鎖的智力障礙具有密切關(guān)系。綜上，DLG1、PAK2及FBXO45均與突觸傳遞有關(guān)，在神經(jīng)突觸部位谷氨酸鹽的釋放及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中均起著關(guān)鍵性作用，上述基因單倍劑量不足可能與該綜合征神經(jīng)精神癥狀相關(guān)[10-12]。除了上述基因外，SLC51A [OMIM 612084]參與轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸化的神經(jīng)類固醇孕烯醇酮硫酸鹽(PREGS)以及脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)，突變亦與精神分裂癥存在密切關(guān)系[13]。TCTEX1D2 [OMIM 617353]編碼產(chǎn)物與原纖毛功能相關(guān)，突變患者可出現(xiàn)胸廓受限、肋骨及管狀骨短小等[14]。本例患兒存在胸廓發(fā)育畸形，提示可能與該基因單倍劑量不足有關(guān)。TFRC [OMIM 190010]編碼產(chǎn)物與免疫相關(guān)，既往研究提示攜帶TFRC基因突變的患者中約32%可有反復(fù)中耳炎，本例患兒暫無中耳炎病史，但存在反復(fù)呼吸道感染病史，不除外與該基因相關(guān)可能。

為了更好地對(duì)病人進(jìn)行管理，國(guó)外學(xué)者建立了專門的3q29微缺失綜合征網(wǎng)站(https://3q29deletion.patientcrossroads.org/)，該網(wǎng)站目前至少注冊(cè)了93個(gè)3q29微缺失綜合征病例[3]。在已報(bào)道的3q29微缺失綜合征病例中，大部分病例為de novo遺傳模式，亦有部分病例來源于具有輕度表型的親代，目前認(rèn)為該病遺傳機(jī)制為常染色體顯性遺傳[15]。3q29微缺失綜合征具有高度的臨床表型異質(zhì)性，臨床以神經(jīng)精神癥狀伴一個(gè)或多個(gè)器官發(fā)育異常為主要特點(diǎn)。神經(jīng)精神癥狀中，以全面發(fā)育遲緩或智力障礙最常見(59.1%)，其次為孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD，29.0%)及焦慮障礙(28.0%)，其他神經(jīng)精神癥狀包括恐慌、抑郁、雙相障礙、精神分裂癥、對(duì)立違抗障礙和癲癇發(fā)作等。常見的非神經(jīng)精神癥狀包括先天性心臟病(33.3%，以PDA、ASD、肺動(dòng)脈瓣狹窄最常見)、顱面畸形、手和(或)足指及胸腔畸形、胃腸疾病、牙齒異常、低出生體重及出生后生長(zhǎng)遲緩等，部分患者可伴有反復(fù)中耳炎。目前至少報(bào)道了10個(gè)病例來源于親代，以母源性較常見，親代常見表型包括認(rèn)知障礙、語(yǔ)言發(fā)育障礙、心臟異常、鼻和(或)耳發(fā)育異常和小頭畸形等[15]。本例患兒攜帶的缺失區(qū)域與典型的3q29微缺失片段一致，臨床表現(xiàn)包括全面發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥譜系障礙、顱面畸形、牙齒異常及胸腔畸形等，與既往報(bào)道一致，而本例患兒眉間距寬、鼻梁低平及枕部包塊既往無報(bào)道，提示本病臨床表型的異質(zhì)性。

有研究顯示，3q29微缺失綜合征可使精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加20～40倍，是精神分裂癥目前已知最大的危險(xiǎn)因素[16-17]。該病亦可使ASD患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，Pollak等人[3]對(duì)93例3q29微缺失綜合征患者進(jìn)行問卷式調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)與正常人群比較，3q29微缺失患者ASD患病率更高，雖然ASD確診病例僅占29.0%，但在未明確診斷為ASD的病例中卻存在明顯社交障礙(包括社交意識(shí)、社交認(rèn)知及社交動(dòng)機(jī)障礙、興趣狹隘和重復(fù)行為等)。同時(shí)，與原發(fā)性ASD患者比較，3q29微缺失綜合征患者的興趣狹隘及重復(fù)行為更明顯[3]。本例患兒就診時(shí)已存在明顯社交障礙，興趣狹隘及重復(fù)行為表現(xiàn)明顯，與既往研究報(bào)道一致，需進(jìn)一步隨訪觀察有無其他精神癥狀出現(xiàn)。

本研究報(bào)道1例3q29微缺失綜合征兒童病例，通過文獻(xiàn)回顧進(jìn)一步提高了對(duì)3q29微缺失綜合征的認(rèn)識(shí)。對(duì)以精神癥狀起病且合并其他器官系統(tǒng)發(fā)育異常的患者應(yīng)高度警惕3q29微缺失綜合征。同時(shí)，詳細(xì)清楚地描述3q29微缺失綜合征相關(guān)臨床表型，密切觀察有無精神癥狀出現(xiàn)，將有助于患者家庭及臨床醫(yī)師更好地進(jìn)行疾病管理，同時(shí)將有助于精神疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。