低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療顳葉癲癇的臨床觀察

阮志芳，陳玲紅，何文欽，吳美娜

顳葉癲癇是成人常見的局灶性癲癇，發(fā)作癥狀復(fù)雜多變，藥物治療效果欠佳[1]，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活品質(zhì)。癲癇發(fā)作的病理生理基礎(chǔ)是由于腦內(nèi)神經(jīng)元的過度興奮或抑制減弱引起。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種能夠改變大腦皮質(zhì)細(xì)胞興奮性的無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[2-3]。既往的研究表明，近皮層致癇灶引起的局灶性癲癇類型對rTMS治療反應(yīng)良好[4-5]。rTMS治療顳葉癲癇的臨床效果評價不一，其一是致癇灶在大腦深部，難以作為有效的刺激靶點(diǎn)，其二可能與rTMS選擇的參數(shù)(刺激頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間及療程等)有關(guān)。本研究選取來本院治療的顳葉癲癇患者，探討低頻rTMS治療顳葉癲癇的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1～12月在解放軍聯(lián)勤保障部隊第910醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇?？崎T診就診的顳葉癲癇患者30例，其中男16例，女14例，年齡20～51歲，平均(35.58±9.94)歲。病程3～18年，平均(7.41±4.91)年。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE，2017)的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)，綜合病史、臨床表現(xiàn)及發(fā)作間期腦電圖顯示顳區(qū)癇樣放電，診斷為顳葉癲癇伴或不伴全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。頭部MRI平掃有4例異常，提示海馬硬化(雙側(cè)3例，單側(cè)1例)。所有患者治療前行長程腦電圖監(jiān)測均可見顳區(qū)癇樣放電(棘波、尖波、棘慢復(fù)合波、尖慢復(fù)合波)。治療前詳細(xì)記錄患者用藥史及臨床發(fā)作情況。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)呈顳葉發(fā)作特征，伴或不伴全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，符合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為顳葉癲癇的患者。發(fā)作頻率超過4次/月。治療前8周及治療隨訪期(8周)未更改抗癲癇藥物劑量或更換新藥。癲癇病史至少2年。無進(jìn)行性腦病的臨床證據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；酒精濫用者；癲癇持續(xù)狀態(tài)者；迷走神經(jīng)刺激術(shù)后，體內(nèi)有心臟起搏器或其它金屬植入者?；颊甙春Y選標(biāo)準(zhǔn)序貫入組。

1.3 治療方法

采用丹麥丹迪公司MagPro-30型磁刺激儀，MC-B70型“8”字型線圈，Keypoint肌電圖誘發(fā)電位儀。腦電圖為美國Bio-logy公司數(shù)字視頻腦電圖監(jiān)測系統(tǒng)。患者平臥于治療床，身體放松，頭部保持固定。首次治療前應(yīng)用誘發(fā)電位儀檢測患者靜息運(yùn)動閾值(RMT)，根據(jù)臨床發(fā)作癥狀學(xué)特點(diǎn)及治療前腦電圖異常放電的部位選擇相應(yīng)的刺激位置，刺激時將線圈中心緊貼在相應(yīng)腦區(qū)頭皮的位置上，并與頭皮呈切線。刺激參數(shù)設(shè)定：刺激頻率0.5 Hz，刺激時間15 s，間隔1 s，強(qiáng)度為靜息運(yùn)動閾值的90%，每日900個脈沖，每天治療1次(約33 min)，連續(xù)10 d，療程結(jié)束后隨訪8周。

1.4 療效評價

癲癇發(fā)作情況評價：分別記錄患者治療前4周(基線水平)及治療后8周的發(fā)作次數(shù)[7]。腦電監(jiān)測指標(biāo)評價：使用32信道視頻腦電圖監(jiān)測系統(tǒng) (America Bio-Logic 40 channel advance video EEG systems，with photic stimulator)，按照國際10-20系統(tǒng)法安放盤狀電極，濾波范圍0.5～70 Hz，分別描記患者治療開始前、治療后第1天及第8周時的腦電圖，監(jiān)測時間為8 h，記錄包括清醒、睡眠各期及標(biāo)準(zhǔn)誘發(fā)試驗(yàn)的腦電活動。腦電圖判讀依據(jù)劉曉燕的《臨床腦電圖學(xué)》[8]進(jìn)行分析，棘波、尖波、棘(尖)慢復(fù)合波認(rèn)定為癇樣放電，通過腦電監(jiān)測系統(tǒng)軟件結(jié)合人工閱圖的方式進(jìn)行評定[9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后癲癇發(fā)作情況的比較

對30例患者經(jīng)過低頻rTMS治療后的癲癇發(fā)作情況進(jìn)行分析，有17例患者隨訪期內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)減少，有效率為57%，其中發(fā)作次數(shù)減少≥30%有13例(43%)，發(fā)作次數(shù)減少≥50%有8例(27%)。從總的發(fā)作頻率看，rTMS治療后患者癲癇發(fā)作次數(shù)呈較為明顯的下降趨勢，隨訪期第1～4周及第5～8周發(fā)作頻率與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。rTMS治療后第1～4周與第5～8周發(fā)作頻率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。rTMS治療后療效可持續(xù)到8周隨訪結(jié)束，其中有1例在隨訪期達(dá)到癲癇無發(fā)作。結(jié)果詳見表1、2。

表1 30例顳葉癲癇患者rTMS治療后癲癇發(fā)作控制情況比較

表2 30例顳葉癲癇患者rTMS治療前后癲癇發(fā)作頻率比較

2.2 rTMS治療前后腦電圖變化

分別于治療前、治療后第1天及第8周隨訪結(jié)束時行視頻腦電圖監(jiān)測8 h，30例患者中有26例發(fā)作間期癇樣放電呈不同程度的下降，有效率為87%，尤其以rTMS療程結(jié)束后第1天較為顯著，腦電狀態(tài)的改善可維持至少8周，其中癇樣放電程度下降≥30%有19例(63%，治療后第1天)和15例(50%，治療后第8周)，癇樣放電程度下降≥50%有5例(14%，治療后第1天)和3例(10%，治療后第8周)。結(jié)果詳見表3。

表3 30例顳葉癲癇患者rTMS治療后癇樣放電變化比較 [例(%)]

3 討論

經(jīng)顱磁刺激(TMS)最早于1985年由Barker教授報道[10]，是一種無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。臨床應(yīng)用TMS治療通常分為兩類：高頻刺激(>5 Hz))和低頻刺激(≤1 Hz)。高頻刺激可引起大腦皮層神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，而低頻刺激則抑制皮層神經(jīng)元興奮性[11]。近年來隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入及拓展，rTMS技術(shù)已廣泛應(yīng)用于抑郁癥、癲癇、腦卒中康復(fù)、帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)精神領(lǐng)域的臨床治療[12-17]。

本組病例應(yīng)用低頻rTMS治療顳葉癲癇，癲癇發(fā)作頻率有一定程度的下降。30例患者治療后有17例癲癇發(fā)作次數(shù)減少，有效率達(dá)57%。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其中僅8例患者(27%)癲癇發(fā)作次數(shù)減少達(dá)50%以上，且僅有1例患者在8周隨訪期內(nèi)達(dá)到癲癇無發(fā)作。rTMS治療顳葉癲癇的臨床療效可能有限，或許應(yīng)考慮作為抗癲癇藥物的聯(lián)合治療選擇?；仡?3例治療反應(yīng)差患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，其中4例影像學(xué)提示海馬硬化，伴有海馬硬化的癲癇可能對rTMS反應(yīng)不佳。另外癲癇病程長、服用抗癲癇藥物種類多且不規(guī)范、依從性差等也可能是影響療效的重要因素。既往的研究認(rèn)為，rTMS由于磁場穿透性有限，僅能作用于頭皮刺激靶點(diǎn)2～3 cm深度的大腦皮層神經(jīng)元，故針對近皮層局灶性癲癇、皮質(zhì)發(fā)育不良相關(guān)性癲癇效果好，而針對深部區(qū)域如顳葉癲癇療效欠佳。我們知道，癲癇的病理生理機(jī)制極其復(fù)雜，不單單涉及致癇灶，實(shí)質(zhì)上可能是一個復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[18]。從臨床癥狀看，顳葉癲癇可以表現(xiàn)為多種多樣的發(fā)作癥候群，與腦內(nèi)致癇灶異常放電時“電擴(kuò)布”的方向、累及的區(qū)域和范圍等因素密切相關(guān)。我們選用顳葉癲癇作為研究對象，主要考慮以下幾點(diǎn)：①顳葉癲癇是最常見的藥物難治性癲癇類型，嚴(yán)重影響患者生活品質(zhì)；②除藥物治療外，外科手術(shù)及迷走神經(jīng)刺激術(shù)是目前藥物難治性顳葉癲癇常用的治療選擇，但由于有創(chuàng)性、費(fèi)用高昂、致癇灶定位困難、療效不確切等因素，限制了臨床開展和推廣；③顳葉癲癇致癇灶通常在深部腦區(qū)，從物理角度看，TMS難以達(dá)到有效的刺激。我們設(shè)想，TMS可能通過影響神經(jīng)突觸功能、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等途徑起到治療作用[19]。

低頻刺激定義為刺激頻率≤1 Hz，主要引起大腦皮層神經(jīng)元興奮性減弱。我們的研究選用0.5 Hz低頻刺激，是基于既往的臨床研究通常選擇的參數(shù)[20]。也有文獻(xiàn)選用0.3 Hz或1 Hz等刺激頻率[7，21]，但最佳的刺激頻率尚無定論。我們的資料表明，rTMS治療后第1天復(fù)查頭皮腦電圖發(fā)現(xiàn)癇樣放電有明顯的改善趨勢(26/30,87%),療效可維持至8周隨訪期結(jié)束。但隨著時間的延長，腦電改善的程度似乎有減弱的趨勢，提示可能需要周期性的TMS治療來維持臨床效果。通過對腦電情況與癲癇發(fā)作情況的比較觀察發(fā)現(xiàn)，癇樣放電的改善與良好的臨床結(jié)局有關(guān)。但我們的資料中有9例患者腦電狀態(tài)改善，但癲癇發(fā)作次數(shù)未減少，原因尚不明確，可能與病程、藥物等因素有關(guān)。

刺激強(qiáng)度是TMS的一個重要參數(shù)。有文獻(xiàn)報道[22]，高強(qiáng)度刺激組(90%MT)治療難治性癲癇對癲癇發(fā)作頻率、治療后首次發(fā)作的潛伏期、癲癇無發(fā)作率均有不同程度的改善，而低強(qiáng)度刺激組(20%MT)則未發(fā)現(xiàn)療效。一般認(rèn)為，刺激強(qiáng)度在80% MT才能發(fā)揮生理效應(yīng)，而是否刺激強(qiáng)度越高越有效尚未可知。我們的數(shù)據(jù)表明，采用0.5 Hz刺激頻率及90%MT刺激強(qiáng)度對患者是安全的和可耐受的，其中3例患者治療中出現(xiàn)輕微頭皮麻木，1 例輕微頭暈，均未中斷治療，且未出現(xiàn)如誘發(fā)癲癇發(fā)作等其它嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

目前磁刺激技術(shù)的常用線圈有“8”字型、圓形和H型。我們選用“8”字型線圈，是因?yàn)槠渚劢剐院谩⒋碳し秶?、副作用少等特點(diǎn)，更適合腦部解剖結(jié)構(gòu)及癲癇治療的精準(zhǔn)靶點(diǎn)刺激。刺激的定位精確性是影響TMS臨床療效的一個關(guān)鍵因素[6]。在我們的研究中，綜合考慮癲癇發(fā)作癥狀學(xué)、長程腦電圖監(jiān)測結(jié)果和頭部MRI影像學(xué)等指標(biāo)，通過腦電圖電極帽進(jìn)行解剖定位。這是目前臨床容易開展和推廣的一種解剖定位方法，定位相對精確但可能存在一定的誤差。隨著技術(shù)的進(jìn)步，如果條件允許，還可以應(yīng)用腦部MRI掃描圖像結(jié)合紅外導(dǎo)航、機(jī)器人導(dǎo)航等更為精確的定位方法。

總之，我們的初步研究提示低頻rTMS治療顳葉癲癇可能是一種安全有效的神經(jīng)調(diào)控手段，在輔助癲癇治療方面具有一定的臨床應(yīng)用前景。進(jìn)一步研究可探討周期性刺激是否有助于維持長期的臨床療效，以及探索更為有效的刺激參數(shù)。