2015—2019年海南省省級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的肺結(jié)核患者耐藥特征及相關(guān)因素分析

趙秀娟 莫菁蓮 孫濤 劉琳 鐘業(yè)騰 裴華 夏乾峰

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重。我國不同省份結(jié)核病患者耐藥率不同，其中海南省耐藥形勢較為嚴(yán)峻。據(jù)海南省疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)，2007年海南省共報(bào)告肺結(jié)核患者12 007例，報(bào)告發(fā)病率為143.62/10萬[1]，2010—2014年全省共報(bào)告活動性肺結(jié)核患者40 266例，年均發(fā)病率為91.30/10萬[2]，2015年全省涂片陽性肺結(jié)核患者耐藥率為20.9%，耐多藥率為6.9%[3]。為了解海南省近年肺結(jié)核耐藥現(xiàn)狀及其影響因素，筆者收集分析了2015—2019年作為省級定點(diǎn)醫(yī)院的海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的住院肺結(jié)核患者的資料，以期為肺結(jié)核防控工作提供參考。

對象和方法

一、研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)為2015年1月1日至2019年12月31日在海南省省級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)分枝桿菌培養(yǎng)陽性、經(jīng)分枝桿菌菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，并且進(jìn)行了結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)的住院肺結(jié)核患者；排除標(biāo)準(zhǔn)為門診患者或臨床信息不全者。研究期間，本院共收治4672例住院肺結(jié)核患者，其中1229例患者符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，被納入研究進(jìn)行分析。

1229例肺結(jié)核患者的耐藥率為41.66%(512/1229)。初治和復(fù)治患者分別為652例和577例；耐多藥肺結(jié)核和多耐藥肺結(jié)核患者分別為310例和51例。

二、研究方法

1. 確診依據(jù)：嚴(yán)格按照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[4]進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)和分枝桿菌菌種鑒定。

2. 結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)：所有分枝桿菌培養(yǎng)陽性、經(jīng)分枝桿菌菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌的菌株均嚴(yán)格遵守《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[4]進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌比例法藥物敏感性試驗(yàn)。根據(jù)WHO對結(jié)核病耐藥監(jiān)測的指南，在培養(yǎng)基上異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素的藥物終濃度分別為0.2 mg/L、40 mg/L、2 mg/L、4 mg/L。

3. 流行病學(xué)資料的收集和整理：包括研究對象的基本人口學(xué)特征、健康相關(guān)行為習(xí)慣、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果、是否并發(fā)其他疾病四類資料。先從本院電子病例系統(tǒng)中導(dǎo)出研究期間本院所有分枝桿菌培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果、分枝桿菌菌種鑒定結(jié)果及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，在此基礎(chǔ)上確定研究對象。運(yùn)用Excel 2016表格逐個收集研究對象的資料，再通過Excel 2016表格整理所收集的資料。

4. 質(zhì)量控制：試驗(yàn)操作均嚴(yán)格參照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[4]。為了確保所收集數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，本研究先隱去研究對象的分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果、分枝桿菌菌種鑒定結(jié)果及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，然后采用雙錄入的方式收集臨床資料，在數(shù)據(jù)分析階段，先由一人分析數(shù)據(jù)，再由另一人重新分析數(shù)據(jù)，以核驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

三、相關(guān)概念

初治患者：未進(jìn)行抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療時間<1個月的患者；復(fù)治患者：抗結(jié)核治療時間≥1個月，以及初治失敗和復(fù)發(fā)患者[5]。任一耐藥結(jié)核?。褐辽賹σ环N被檢測藥品耐藥的結(jié)核病；耐多藥結(jié)核病：至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核??；多耐藥結(jié)核病：至少對兩種被檢測藥品耐藥(不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核病[5]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用“頻數(shù)”和“百分率(%)”進(jìn)行描述，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用“中位數(shù)(四分位數(shù))”進(jìn)行描述，分類變量組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，不同年份肺結(jié)核患者耐藥率變化采用趨勢χ2檢驗(yàn)。

在分析肺結(jié)核患者耐多藥影響因素時，為均衡組間混雜偏倚，采用以耐多藥肺結(jié)核患者為觀察組，不耐藥肺結(jié)核患者為對照組的配對病例對照研究方法，建立logistic回歸模型，分析患者耐多藥的影響因素，將樣本量設(shè)定為自變量(研究因素)的25倍，為了防止樣本的流失再增加24%，本研究共納入18個研究因素，因此共需558例研究對象；運(yùn)用R語言建立1∶1傾向性評分匹配模型，卡鉗值設(shè)定為0.001，匹配變量為性別和年齡，只有性別相同且年齡同歲者尚有機(jī)會匹配為一對，配對成功279對，因此進(jìn)行肺結(jié)核患者耐多藥影響因素分析時共納入558例肺結(jié)核患者。在分析肺結(jié)核患者耐多藥影響因素時，先采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，再將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素條件logistic回歸模型，雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

1229例肺結(jié)核患者中，男性占82.42%(1013/1229)，女性占17.58%(216/1229)，男女性別比為4.69∶1；年齡分布在1～95歲，中位年齡為50(35，61)歲；初治和復(fù)治患者占比分別為53.05%(652/1229)和46.95%(577/1229)。見表1。

表1 不同特征在1229例肺結(jié)核患者中的分布情況

續(xù)表1

二、一線抗結(jié)核藥品耐藥情況

1.任一藥品耐藥情況：5年間，共512例患者至少對一種被檢測藥品耐藥，耐藥率為41.66%，其中初治患者和復(fù)治患者耐藥率分別為21.01%和64.99%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=243.600，P<0.001)；患者感染的結(jié)核分枝桿菌對利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇耐藥率分別為32.06%、31.49%、21.24%和9.93%。不同治療分類患者感染的結(jié)核分枝桿菌對上述4種藥品耐藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

2.耐多藥情況：5年間，共發(fā)現(xiàn)310例耐多藥肺結(jié)核患者?；颊吒腥镜慕Y(jié)核分枝桿菌對“異煙肼+利福平”“異煙肼+利福平+鏈霉素”“異煙肼+利福平+乙胺丁醇”和“異煙肼+利福平+鏈霉素+乙胺丁醇”耐藥率分別為7.89%、8.22%、3.25%和5.86%。不同治療分類患者感染的結(jié)核分枝桿菌對上述4類藥品組合耐多藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

3.多耐藥情況：5年間，研究對象感染的結(jié)核分枝桿菌對“異煙肼+鏈霉素” “利福平+乙胺丁醇”和“利福平+鏈霉素+乙胺丁醇”耐藥率分別為2.20%、0.24%和0.16%，不同治療史患者感染的結(jié)核分枝桿菌對上述3類藥品組合耐藥率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。研究對象感染的結(jié)核分枝桿菌對“利福平+鏈霉素”和“異煙肼+鏈霉素+乙胺丁醇”的耐藥率分別為1.22%和0.33%，不同治療分類患者感染的結(jié)核分枝桿菌對上述2類藥品組合耐藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

表2 4種抗結(jié)核藥品及其組合在1229例肺結(jié)核患者中的耐藥分布情況

三、2015—2019年肺結(jié)核患者耐藥情況比較

表3 2015—2019年不同類別肺結(jié)核患者的耐藥情況

四、耐多藥影響因素分析

對肺結(jié)核患者耐多藥影響因素進(jìn)行分析，觀察組和對照組男性均為244例，女性均為35例；觀察組和對照組中位年齡均為49(37，58)歲。單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同治療分類、飲酒史、并發(fā)高血壓、并發(fā)藥物性肝損傷、并發(fā)高尿酸血癥、并發(fā)肺癌和肺部空洞情況在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表4。

表4 肺結(jié)核患者耐多藥影響因素的單因素分析 [例，耐藥率(%)]

續(xù)表4

將上述變量賦值后納入多因素條件logistic回歸模型(表5)。經(jīng)多因素條件logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療史、并發(fā)高尿酸血癥和肺部空洞均為肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立影響因素。其中，復(fù)治患者耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為初治患者的12.305(6.778～22.337)倍，并發(fā)高尿酸血癥者耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為非高尿酸血癥者的2.720(1.064～6.951)倍，肺部有空洞者耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為無空洞者的2.017(1.143～3.560)倍。見表6。

表5 logistic回歸模型中變量賦值情況

表6 肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥影響因素的多因素條件logistic回歸分析

討 論

抗生素的廣泛使用，以及患者對治療方案不依從等原因，導(dǎo)致結(jié)核病耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重[6]，深入了解耐藥結(jié)核病流行特征是當(dāng)前我國結(jié)核病防控工作的重要內(nèi)容[7]。2019年我國結(jié)核病患者男女性別比為2.2∶1[8]，然而本研究顯示男女性別比為4.69∶1。此外，本研究顯示，患者的年齡分布、初復(fù)治比例也與一般人群存在一定差異，這主要是由于本院是海南省省級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在本機(jī)構(gòu)住院的肺結(jié)核患者病情多較為嚴(yán)重，部分患者存在其他合并疾病，不能代表整個海南省肺結(jié)核患者的特征。

本研究顯示，2015—2019年海南省省級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中肺結(jié)核患者體內(nèi)分離的結(jié)核分枝桿菌對一線抗結(jié)核藥品耐藥率、耐多藥率分別為41.66%和25.22%，高于湖南省2014—2018年耐藥監(jiān)測點(diǎn)獲得的耐藥數(shù)據(jù)(肺結(jié)核患者體內(nèi)分離的結(jié)核分枝桿菌耐藥率和耐多藥率分別為17.2%和5.1%)[9]。對4種一線抗結(jié)核藥品耐藥順位由高到低依次為利福平(32.06%)、異煙肼(31.49%)、鏈霉素(21.24%)和乙胺丁醇(9.93%)。這一結(jié)果與2014年烏魯木齊市肺結(jié)核患者耐藥順位[鏈霉素(13.43%)、異煙肼(11.44%)、利福平(8.45%)和乙胺丁醇(3.98%)][10]，以及2016—2018年紹興市肺結(jié)核患者耐藥順位[異煙肼(12.33%)、鏈霉素(8.95%)、利福平(5.44%)和乙胺丁醇(2.39%)][11]存在差異，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因除了與我國肺結(jié)核發(fā)病存在地區(qū)差異性有關(guān)外[12]，最主要的因素是本研究選取的是省級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的患者，不能代表全省的情況。

本研究還顯示，治療分類為復(fù)治、合并高尿酸血癥和肺部有空洞均為肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，復(fù)治患者發(fā)生耐多藥的可能性更高，相關(guān)文獻(xiàn)也進(jìn)行了類似的報(bào)道[13-14]，復(fù)治患者發(fā)生耐多藥主要與治療依從性差、用藥不規(guī)律、管理不規(guī)范、治療不徹底有關(guān)[15]。必須采取適當(dāng)?shù)牟呗詠硖岣咧委煹挠行裕档椭委熓÷?；并發(fā)高尿酸血癥者耐多藥率更高，李娜等[16]報(bào)道服用抗結(jié)核藥品后高尿酸血癥是最常見的藥物不良反應(yīng)，此外嚴(yán)重的高尿酸血癥可能導(dǎo)致腎功能衰竭，因此并發(fā)高尿酸血癥者可能因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而出現(xiàn)自行停藥的現(xiàn)象，這可能是并發(fā)高尿酸血癥者耐多藥率更高的原因；肺部有空洞者耐多藥率更高，Shin等[17]進(jìn)行過類似的報(bào)道，肺部含有空洞的患者可能會出現(xiàn)空洞壁增厚，致使抗結(jié)核藥品難以在空洞內(nèi)達(dá)到有效的血藥濃度，進(jìn)而導(dǎo)致藥物無法有效殺滅空洞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌而出現(xiàn)耐多藥現(xiàn)象。

綜上所述，海南省需要加強(qiáng)耐藥結(jié)核病的防治工作，特別是對復(fù)治、并發(fā)高尿酸血癥、肺部有空洞的患者，應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)篩查、治療和管理，從而降低結(jié)核病耐藥負(fù)擔(dān)。