耐藥肺結(jié)核全口服治療方案研究的現(xiàn)狀和展望

周文強(qiáng) 張爽 初乃惠

耐藥結(jié)核病是結(jié)核病控制面臨的重大挑戰(zhàn)。2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)全球結(jié)核病報告顯示，2019年全球估算新發(fā)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者約46.5萬例，治療覆蓋率僅為38%，治療成功率僅為57%[1]。既往包含二線注射劑的耐藥肺結(jié)核治療方案的耐受性差、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，治療結(jié)果差強(qiáng)人意。隨著抗結(jié)核新藥的問世，耐藥肺結(jié)核的全口服化學(xué)治療方案的研究相繼取得了良好的治療效果。

2019年12月WHO關(guān)于耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告推薦，既往未接受過二線抗結(jié)核藥物[包括貝達(dá)喹啉(Bdq)]治療，且無氟喹諾酮類藥物耐藥、非多發(fā)結(jié)核病病變或重度肺外結(jié)核的MDR/RR-TB患者，首選含Bdq的全口服短療程化學(xué)治療方案，并建議在國家結(jié)核病防治規(guī)劃中對這部分患者逐步停用含注射劑的短療程化學(xué)治療方案[2]?！叭诜⒍拘孕?、更有效、少住院”將是全新耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計的基本考量和原則[3]。目前，全球耐藥結(jié)核病全口服治療方案研究開展的如火如荼，我國作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，擁有大量可供研究的病例，但我國耐藥肺結(jié)核的治療覆蓋率僅為21%，遠(yuǎn)低于全球平均水平(38%)，2017年登記耐藥肺結(jié)核患者的治療成功率也僅為54%[4]，低于全球平均水平(57%)。這一方面與我國尚未推廣使用全口服治療方案，制約了耐藥肺結(jié)核患者治療積極性有關(guān)；同時也反映了我國在該領(lǐng)域進(jìn)行的探索不足。筆者將對耐藥結(jié)核病全口服治療方案的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、耐藥肺結(jié)核化學(xué)治療藥物

《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》[3]在WHO相關(guān)指南的基礎(chǔ)上，將抗結(jié)核藥物分組為利福平敏感和利福平耐藥肺結(jié)核治療藥物。利福平敏感的耐藥肺結(jié)核治療藥物分為一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物,利福平耐藥肺結(jié)核治療藥物分為A、B、C三組。一線抗結(jié)核藥物包括：異煙肼(INH，H)與高劑量異煙肼(Hh)、利福霉素類藥物[利福平(R)、利福噴丁和利福布汀]、C組的乙胺丁醇(EMB，E)和C組的吡嗪酰胺(PZA，Z)。二線抗結(jié)核藥物包括A組的左氧氟沙星(Lfx)和莫西沙星(Mfx)、Bdq、利奈唑胺(Lzd)；B組的氯法齊明(Cfz)和環(huán)絲氨酸(Cs)；C組的德拉馬尼(Dlm)、阿米卡星(Am)或卷曲霉素(Cm)、丙硫異煙胺(Pto)和對氨基水楊酸(PAS)。以上A、B、C三組藥物的分組原則及組內(nèi)的先后順序是根據(jù)藥物的殺菌活性、安全性及敏感的可能性三者綜合給出，因此，在制定化學(xué)治療方案的時候需根據(jù)此順序選擇藥物。

二、利福平敏感的耐藥肺結(jié)核全口服治療方案

利福平敏感的肺結(jié)核包括利福平敏感的單耐藥和多耐藥患者，選擇藥物的原則是一線抗結(jié)核藥物應(yīng)盡量選擇，不能組成4種藥物的有效方案時可選擇二線藥物，強(qiáng)化期至少選擇4種、鞏固期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥物，總療程一般為9～12月。

異煙肼單耐藥肺結(jié)核也是耐藥肺結(jié)核治療的重點(diǎn)。研究顯示，對于異煙肼單耐藥肺結(jié)核患者，在(H)R-Z-E方案的基礎(chǔ)上加入氟喹諾酮類藥物，可明顯提高治療的成功率[aOR(95%CI)：2.8(1.1～7.3)],因此，此類患者推薦的全口服治療方案為6～9R-Z-E-Lfx，已知或懷疑Lfx耐藥的患者，方案為6～9R-Z-E，不建議加用二線注射劑[5]。

三、利福平耐藥肺結(jié)核全口服方案的探索與思考

根據(jù)治療療程的不同，利福平耐藥肺結(jié)核的治療方案分為長程方案和短程方案。長程方案是指療程為18～20個月的治療方案，可為標(biāo)準(zhǔn)化或個體化，適用于所有利福平耐藥肺結(jié)核患者。短程方案是指療程為9～12個月的耐多藥和利福平耐藥肺結(jié)核治療方案，為標(biāo)準(zhǔn)化方案。對于具體患者的方案選擇，應(yīng)根據(jù)其藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果、治療史、并發(fā)癥，以及經(jīng)濟(jì)狀況、耐受性等諸多因素綜合考量，優(yōu)先選擇短程治療方案。

(一)長程全口服方案

本方案是至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成的18～20個月的治療方案，強(qiáng)化期為6～8個月，鞏固期為12個月。方案中應(yīng)包括所有A組藥物(Lfx和Mfx為同一類藥物，組成方案時只能選擇1種)和至少1種B組藥物，如果不能單純由A組和B組藥物組成，則添加C組藥物，口服藥物優(yōu)先于注射劑。本方案的優(yōu)勢在于增加耐藥肺結(jié)核患者，特別是復(fù)治患者治療成功的可能性，降低其死亡風(fēng)險；保證肺部病變在足夠長的時間內(nèi)獲得較為完善的修復(fù)；盡可能殺滅持留菌，有效阻止內(nèi)源性復(fù)發(fā)。但長期聯(lián)用多種藥物也會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險增高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、全程治療依從性變差[6]。

(二)含注射劑短程全口服方案的過渡期

由于長療程治療方案的弊端和抗結(jié)核新藥的研發(fā)，安全、有效的短程治療方案已成為目前研究的趨勢。2010年，Van Deun等[7]報道了在孟加拉國采用9個月短程化學(xué)治療方案治療耐多藥肺結(jié)核的療效，獲得了87.8%的無復(fù)發(fā)治愈率。至此，拉開了短程化學(xué)治療方案研究的序幕。隨后，喀麥隆、尼日爾等國家，以及國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(The Union)相繼使用孟加拉國短程方案取得了更好的療效，治療成功率超過90%[8-9]?；谶@些研究結(jié)果，WHO在2016年更新版指南中推薦，對于接受二線抗結(jié)核藥物治療<1個月、對氟喹諾酮類藥物和注射類藥物敏感的MDR/RR-TB患者，采用短程方案，由高劑量Mfx、Cfz、PZA和EMB組成，在強(qiáng)化期采用卡那霉素、Pto和高劑量INH，強(qiáng)化期為4～6個月，鞏固期為5個月[10]。

對于中國的研究者和患者來說，本方案的優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低、經(jīng)濟(jì)壓力較少、療程短，但缺點(diǎn)也是顯而易見的，如注射劑使用不方便，難以找到注射的場所等；其次，二線注射藥物和高劑量的其他藥物，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，致使患者不能堅持完成療程；三是相當(dāng)一部分患者無法接受氯法齊明造成的皮膚紅染；四是藥品種類較多，患者接受率較低。因此，我國采用孟加拉國方案治療的患者較少。

(三)全口服短程方案的摸索期

鑒于注射類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率高、耐受性差的問題和抗結(jié)核新藥研究的最新進(jìn)展，采用全口服化學(xué)治療方案已成為研究熱點(diǎn)。對南非電子耐藥結(jié)核病登記(EDRWeb)的10 152例耐多藥肺結(jié)核患者的個體醫(yī)療記錄分析，包括了891例使用含Bdq的全口服短程方案患者、987例使用含注射劑標(biāo)準(zhǔn)治療方案患者，結(jié)果顯示，全口服短程方案的治療成功率明顯高于含注射劑的標(biāo)準(zhǔn)短程方案[11]。含Bdq方案比含注射劑方案成本效益比更高，短程方案成本降低18%～20%，長療程方案成本降低49%～54%[12]。

基于上述研究結(jié)果，2019年12月WHO關(guān)于耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告推薦，對符合條件的耐藥肺結(jié)核患者，首選含Bdq的全口服短療程化療方案[2]。同年，南非衛(wèi)生部頒布的RR-TB管理臨床參考指南推薦RR-TB患者采用9～11個月的全口服短程方案[4～6Bdq(6 m)-Lzd(2 m)-Cfz-Lfx-Hh-Z-E/5Lfx-Cfz-Z-E； 4～6個月的強(qiáng)化期，6個月的Bdq，2個月的Lzd，5個月的鞏固期]，或18～20個月的長程全口服方案[13]。2020年WHO結(jié)核病實用指南模塊4中指出，對于確診的符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥物治療不超過1個月，可以排除對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者)，建議使用9～12個月含Bdq的全口服方案[4～6Bdq(6 m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E][11]。

短程方案的優(yōu)勢在于療程短，治療費(fèi)用較低，患者治療依從性好，治愈率較高，但其適用條件較為嚴(yán)苛，符合條件的患者較少。盡管WHO最新指南推薦在短程方案中以Bdq替代注射類藥物[11]，但是研究表明約5%的患者可能對Bdq初始耐藥，另有5%的患者在治療中可能產(chǎn)生耐藥[14]。這限制了含有Bdq的短療程化療方案的使用。

Bdq于2020年1月在我國商業(yè)化使用。鑒于其價格昂貴，但對于耐多藥肺結(jié)核治療中的關(guān)鍵性作用，部分地區(qū)將耐多藥肺結(jié)核納入門診特殊病管理，這大大降低了患者的負(fù)擔(dān)。但仍有大部分地區(qū)沒有將其納入報銷范圍，患者難以選擇含Bdq的短程治療方案。對于這部分患者，可以考慮應(yīng)用Lzd代替Bdq。因此，如果以Lzd替代注射劑的短程方案安全、有效，則Bdq可作為二線注射類藥物和對Lzd有禁忌或治療失敗的利福平耐藥肺結(jié)核患者的選擇。關(guān)于Lzd替代注射劑的研究較少，需要更大規(guī)模的隊列研究證明其是否可安全取代短程方案中的二線注射類藥物，并保護(hù)氟喹諾酮類藥物免受獲得性耐藥的影響。目前，筆者所在團(tuán)隊正在開展此方面研究。

(四)超短程全口服化學(xué)治療方案的探索

Nix-TB研究是一項開放、單臂研究，納入了109例廣泛耐藥肺結(jié)核和難治性耐多藥肺結(jié)核患者，給予BPaL方案(B為Bdq，Pa為PA-824，L為Lzd)，分別有89%和92%的患者獲得了支持性結(jié)果，結(jié)束后隨訪6個月有90%的患者達(dá)到良好的治療結(jié)局[15]?；贜ix-TB的良好治療結(jié)果，2020年WHO結(jié)核病實用指南模塊4中推薦，在實施性條件下，6～9個月的BPaL方案可用于治療對氟喹諾酮類藥物耐藥、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露時間短于2周的耐多藥肺結(jié)核患者[11]。

盡管該項研究取得了巨大的成功，其療程更短，只有6個月。但方案中Lzd相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率高，81%的研究對象發(fā)生周圍神經(jīng)病變，48%發(fā)生骨髓抑制。為了進(jìn)一步探索Lzd的最佳劑量和療程，TB-Alliance在Nix-TB研究的基礎(chǔ)上開展了ZeNix研究。該研究分為4個平行組，在Bdq(B)和PA-824(Pa)保持不變的基礎(chǔ)上，分為Lzd 1200 mg 26周、Lzd 1200 mg 9周、Lzd 600 mg 26周和Lzd 600 mg 9周，主要研究終點(diǎn)為隨訪至治療結(jié)束后6個月的細(xì)菌學(xué)失敗、復(fù)發(fā)或臨床失敗的發(fā)生率。目前該研究已經(jīng)進(jìn)入數(shù)據(jù)分析階段，最終結(jié)果尚未公布。若研究表明利奈唑胺600 mg 9周治療組與1200 mg 26周治療組療效相當(dāng)，這必將進(jìn)一步改寫國際超短程全口服方案的指南。

但該研究的治療方案在我國的適用性還有待商榷。首先，PA-824尚未在我國上市，Lzd沒有治療耐藥肺結(jié)核的適應(yīng)證，且Bdq和Lzd費(fèi)用較高。另外，該研究的樣本量太少，目前還不適合大規(guī)模推廣，仍需更多臨床試驗數(shù)據(jù)加以驗證。

四、未來全口服化學(xué)治療方案研究展望

目前全球范圍內(nèi)正在進(jìn)行多項以抗結(jié)核新藥為核心的全口服短程化學(xué)治療方案的研究，期待在現(xiàn)有方案的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)組合藥物更少、療程更短、療效和安全性更好的全口服方案。

(一)國內(nèi)開展的研究

1.TB-TRUST研究和TB-TRUSTplus研究：TB-TRUST研究是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開展的一項根據(jù)PZA分子藥敏試驗結(jié)果分組的隨機(jī)對照研究。PZA敏感組采用24周Lfx-Lzd-Cs-Z，PZA耐藥組采用36周Lfx-Lzd-Cs-Cfz；如治療16周或20周痰菌不陰轉(zhuǎn)，則各延長4～8周。對照組為WHO推薦的9～11個月的短程含注射劑的方案。TB-TRUSTplus研究是在TB-TRUST研究的基礎(chǔ)上引入了Bdq。根據(jù)PZA分子藥敏試驗結(jié)果分為3組，PZA敏感組采用24周Bdq-Lzd-Cs-Z；PZA耐藥組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz；PZA敏感性未知組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz-Z。其主要研究目的是評價PZA敏感組超短程化學(xué)治療方案的無復(fù)發(fā)治療成功率。

2.GCP-TB研究：該研究是筆者所在研究團(tuán)隊開展的一項多中心隨機(jī)對照研究，對照組為WHO推薦的含注射劑的9～11個月的短程方案，試驗組分為2組，一組為Lzd替代注射劑的全口服方案，一組為A組+B組的5種藥品全口服方案。主要結(jié)局指標(biāo)為痰菌陰轉(zhuǎn)情況。

另外，國內(nèi)還有多個團(tuán)隊正在開展短程化學(xué)治療方案的研究。這些研究的治療方案基于中國患者的用藥習(xí)慣、藥物的可及性和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況制定，可能會更好地適應(yīng)我國國情。

(二)國外開展的研究

目前，全球基于Bdq、PA-824、Lzd等開展了多項研究，如NC-005、SimpliciTB、STRAEM-Ⅱ、MDR-END、NEXT、endTB和endTB-Q、TB-PRACTECAL、BEAT-TB等。這些研究開創(chuàng)了耐藥肺結(jié)核治療的新紀(jì)元，期待其取得成功，為結(jié)核病患者提供更優(yōu)的治療方案。

五、結(jié)語

隨著抗結(jié)核新藥的不斷研發(fā)上市，全球?qū)δ退幏谓Y(jié)核治療新方案的臨床試驗成果陸續(xù)更新，治療方案正向短程化、全口服、安全有效的趨勢發(fā)展。這對改善耐藥肺結(jié)核的治療及預(yù)后，乃至終止結(jié)核病都是一個很好的態(tài)勢。但結(jié)核分枝桿菌耐藥進(jìn)化的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新藥研發(fā)的腳步，因此，合理使用現(xiàn)有藥物，將其組合成有效的治療方案仍是臨床科研人員需要努力的方向。同時，我國開展新藥物新方案研究的熱度遠(yuǎn)不及西方發(fā)達(dá)國家，WHO指南也少有符合我國國情的臨床研究證據(jù)，這使得新方案在我國的實施推廣遭遇不同程度的“水土不服”。因此，我國結(jié)核界同仁應(yīng)抓住契機(jī)，整合資源，開展國際認(rèn)可的、有中國特色的臨床研究，為早日終止結(jié)核病，實現(xiàn)健康中國夢貢獻(xiàn)力量。