兒童非結(jié)核分枝桿菌病的診斷和治療進(jìn)展

鄭惠文 申阿東

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacterium，NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex，MTBC)和麻風(fēng)分枝桿菌以外的所有分枝桿菌的總稱。在兒童中，NTM可引起頸部淋巴結(jié)炎、皮膚和軟組織感染、肺部疾病，以及播散性感染[1]。但關(guān)于NTM病的發(fā)病率或NTM分離率沒有系統(tǒng)的報告，并且NTM病在兒童中的研究也較少。在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，以及對NTM病流行病學(xué)和臨床研究較少的地區(qū)，NTM病常被誤診為兒童肺結(jié)核，但兩者的治療方法有很大的區(qū)別。因此，本研究就兒童NTM病的流行病學(xué)、臨床癥狀、診斷和治療方法進(jìn)行綜述。

一、兒童NTM病的流行病學(xué)特征

關(guān)于NTM病在兒童發(fā)病率中的研究較少。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，每年兒童NTM病的發(fā)病率約為0.6/10萬～1.6/10萬[2]。荷蘭一項(xiàng)全國范圍內(nèi)的研究表明，每年兒童NTM病的發(fā)病率約為0.77/10萬，其中80%的患兒發(fā)生在5歲以內(nèi)[3]。加拿大的一項(xiàng)研究估算，魁北克市兒童NTM病的發(fā)病率為2.15/10萬[4]。德國的一項(xiàng)前瞻性研究表明，兒童NTM病在30個月的時間內(nèi)累積發(fā)病率為3.3/10萬[5]。在發(fā)達(dá)國家，兒童中最常見的NTM分離株為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)，其次為瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacteriummalmoense)、嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilum)和慢生黃分枝桿菌(Mycobacteriumlentiflavum)，但精確的順序隨著研究的時間和地點(diǎn)而變化[3]。在資源匱乏地區(qū)，暫無統(tǒng)計(jì)由NTM引起發(fā)病率的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有的NTM數(shù)據(jù)通常是在評價兒童肺結(jié)核負(fù)擔(dān)時，從呼吸道標(biāo)本中獲得的。在烏干達(dá)，NTM在兒童結(jié)核病患者痰標(biāo)本和胃液中的分離率分別為3.7%和4.6%[6]。偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)、蘇爾加分枝桿菌(Mycobacteriumszulgai)和戈登分枝桿菌(Mycobacteriumgordonae)是最常見的NTM分離株[6]。目前尚未見我國大樣本量的NTM病流行病學(xué)調(diào)查資料，但我國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，NTM分離率從1990年的4.9%上升至2000年的11.1%，以及2010年的22.9%[7]，反映出我國NTM病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，但關(guān)于我國兒童NTM病發(fā)病率的研究未見報道。

二、兒童NTM病的臨床特點(diǎn)和診斷原則

目前，最常見的兒童NTM病是兒童頸淋巴結(jié)炎，其次是皮膚和軟組織感染，比較少見的是NTM病[8]。NTM病的診斷需要結(jié)合臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評價。

1. 兒童NTM頸淋巴結(jié)炎：NTM頸淋巴結(jié)炎是兒童中最常見的NTM病[9]。與常見的雙側(cè)結(jié)核性淋巴結(jié)炎相比，NTM性淋巴結(jié)炎常為單側(cè)發(fā)生，全身癥狀、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、不安、夜間盜汗很少見，并且常發(fā)生在兒童早期。3歲以下兒童占50%，5歲以下兒童占80%，平均診斷年齡為2.5歲左右[5]。患者常有單側(cè)淋巴結(jié)腫大的病史，通常累及頸靜脈、腮腺或耳前、頜下腺和頸后三角淋巴結(jié)，采用抗生素治療后，這些淋巴結(jié)仍持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。如果不進(jìn)行治療，這些淋巴結(jié)腫大可能會自發(fā)消退，但通常會從無痛、血管增多的腫塊(結(jié)節(jié)性淋巴結(jié)炎的Ⅰ期)發(fā)展為液化引起的波動更大的腫塊(Ⅱ期)，隨后受影響的淋巴結(jié)上常出現(xiàn)皮膚變色、皮膚變薄(Ⅲ期)，導(dǎo)致瘺管形成(Ⅳ期)[10]。病原體通常是慢生分枝桿菌，主要是MAC和嗜血分枝桿菌[10]。

兒童NTM淋巴結(jié)炎是一種少見病。通過分子生物學(xué)診斷方法檢測淋巴結(jié)活檢樣本中NTM的敏感度高達(dá)72%，比細(xì)菌培養(yǎng)更敏感(41%～80%)[11]。對于難培養(yǎng)的NTM頸淋巴結(jié)炎病原如嗜血分枝桿菌，分子診斷尤為重要。比較細(xì)針抽吸和活檢標(biāo)本對診斷結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)無論是采用PCR還是細(xì)菌培養(yǎng)，細(xì)針抽吸對NTM淋巴結(jié)炎的診斷效果更好[12]。一些引起NTM淋巴結(jié)炎的病原如嗜血分枝桿菌在30 ℃左右生長最佳。因此，建議在30 ℃和37 ℃的條件下培養(yǎng)從淋巴結(jié)中分離的細(xì)菌。

2. 兒童NTM皮膚和軟組織感染：在免疫功能正常的兒童中，NTM皮膚和軟組織感染僅次于頸淋巴結(jié)炎。NTM引起的大多數(shù)皮膚和軟組織感染可表現(xiàn)為非特異性的丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)、毛囊炎、膿腫、蜂窩織炎、潰瘍、脂膜炎或引流竇道。病變可為單發(fā)或多發(fā)，并可呈孢子狀。皮膚損傷的表現(xiàn)形式與個體的免疫狀態(tài)相關(guān)，健康個體感染后一般僅表現(xiàn)為局部的蜂窩織炎或膿腫，而免疫功能缺陷者則可出現(xiàn)播散性感染，且通常沒有外傷[13]。皮膚NTM感染的臨床表現(xiàn)多種多樣，不具特異性。當(dāng)臨床出現(xiàn)慢性、頑固的化膿性炎癥或炎性結(jié)節(jié)，常規(guī)抗感染治療無效時，應(yīng)考慮NTM感染的可能。

皮膚NTM感染最典型的組織病理學(xué)特征是化膿性肉芽腫形成中央中性粒細(xì)胞膿腫，經(jīng)常被周圍淋巴細(xì)胞浸潤所包圍[14]。常通過皮膚活檢標(biāo)本診斷NTM皮膚病。在這些活組織檢查中，細(xì)菌培養(yǎng)和PCR的敏感度和特異度尚未得到系統(tǒng)的研究。對于皮膚活檢標(biāo)本，也建議在30 ℃和37 ℃下培養(yǎng)，特別是在結(jié)核病流行區(qū)檢測嗜血分枝桿菌和海分枝桿菌。

3. 兒童NTM?。篘TM病的臨床癥狀和影像學(xué)特點(diǎn)與肺結(jié)核沒有區(qū)別，因此常被誤診為肺結(jié)核。由于NTM病在兒童中很少見，現(xiàn)有的關(guān)于NTM病臨床癥狀的文獻(xiàn)幾乎全部是成人的，部分患者無明顯癥狀；多數(shù)患者起病緩慢，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、氣促、盜汗、低熱、乏力、消瘦和萎靡不振等癥狀；并發(fā)基礎(chǔ)肺部疾病的患者常表現(xiàn)為原有癥狀加重。根據(jù)胸部CT表現(xiàn)，NTM病可以分為以下幾種類型：(1)纖維空洞型；(2)結(jié)節(jié)支氣管擴(kuò)張型；(3)混合型；(4)不典型類型。然而，在沒有肺部疾病傾向的健康兒童中很少發(fā)現(xiàn)NTM病[15]。NTM易感染囊性纖維病(cystic fibrosis，CF)患者，主要是鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌。事實(shí)上，NTM在CF患者中的分離率在3%～13%之間，隨著年齡的增長而上升[16]。

幼兒呼吸道樣本的獲得比成人和大齡兒童更困難，使NTM病的診斷很復(fù)雜。由于NTM可以在胃酸環(huán)境下生存，并且可以是正常共生菌群的一部分，因此不推薦使用胃液診斷NTM病。用于分離培養(yǎng)NTM的呼吸道樣本應(yīng)使用1%N-乙酰-L-半胱氨酸-氫氧化鈉去污，并離心濃縮。對于囊性纖維病患者或銅綠假單胞菌及相關(guān)細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者，用5%草酸進(jìn)行二次處理可以提高分枝桿菌培養(yǎng)的敏感度。

4. 兒童NTM播散性疾病：患有播散性疾病的嬰兒通常伴有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、腹瀉、骨髓炎或關(guān)節(jié)炎、全身淋巴結(jié)炎、皮下膿腫或皮炎和肝脾腫大。播散性NTM病也可發(fā)生在獲得性免疫缺陷患兒中(如接受器官或骨髓移植的患兒和實(shí)體瘤或白血病患兒)，但這些患兒也可能有局部(皮膚、骨關(guān)節(jié)或肺)或?qū)Ч芟嚓P(guān)疾病表現(xiàn)。在感染HIV的兒童中，播散性NTM疾病也可作為免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatorysyndrome，IRIS)的一種表現(xiàn)。在開始抗病毒治療的最初幾個星期和幾個月，需要考慮NTM相關(guān)的IRIS。然而，在結(jié)核病流行地區(qū)，IRIS的臨床表現(xiàn)更可能是由MTB或卡介苗(BCG)引起的，而非NTM[10]。

為了診斷播散性NTM病，需要從血液、腦脊液、骨髓、心包和腹膜液中分離培養(yǎng)一種或多種分離株。有研究表明，血液和骨髓培養(yǎng)具有相似的敏感度(60%～80%)[10]。自動培養(yǎng)系統(tǒng)可用于分枝桿菌的血液培養(yǎng)，各系統(tǒng)的敏感度相同，約為80%。在無法使用自動化系統(tǒng)的情況下，最好在液體和固體培養(yǎng)基中同時培養(yǎng)裂解和離心的樣品，單一培養(yǎng)類型會使敏感度降低10%～15%[17]。

三、兒童NTM病的治療

1. 兒童NTM頸淋巴結(jié)炎：NTM性淋巴結(jié)炎的治療取決于疾病的階段和嚴(yán)重程度。這些方法包括對輕度癥狀的保守治療(即觀察等待法)到手術(shù)完全切除受影響淋巴結(jié)。其中，手術(shù)是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，治愈率為81%～100%[9, 18-20]。對于廣泛性MAC淋巴結(jié)炎或手術(shù)治療效果差的患者應(yīng)考慮以大環(huán)內(nèi)酯類藥品為基礎(chǔ)的治療方案。常用克拉霉素(15～30 mg·kg-1·d-1，分2次服用)或阿奇霉素(10～12 mg·kg-1·d-1)、利福平(350 mg/m2體表面積；兒童化療藥物按身體表面積計(jì)算，體質(zhì)量<30 kg時，體表面積(m2)=0.035×體質(zhì)量(kg)+0.1；體質(zhì)量=30 kg時，身體表面積為1.15 m2；體質(zhì)量>30 kg時，體質(zhì)量每增加5 kg，則體表面積增加0.1 m2)和乙胺丁醇(850 mg/m2體表面積)聯(lián)合治療的方法[21]。抗生素的治療周期是不確定的，大多數(shù)研究報道應(yīng)至少治療8～12周[22]。Lindeboom等[23]的研究顯示，治療12周后44%的患者腫大的淋巴結(jié)消退，未形成瘺管。

2. NTM皮膚和軟組織感染：局部無并發(fā)癥的NTM皮膚病的治療包括一種大環(huán)內(nèi)酯類藥品(阿奇霉素或克拉霉素)聯(lián)合一種氟喹諾酮類藥品、四環(huán)素(多西環(huán)素)或甲氧芐氨嘧啶[21]。如果發(fā)生膿腫，必須進(jìn)行手術(shù)引流。在患有局部皮膚病變的免疫功能健全的兒童中，在癥狀消失后需繼續(xù)使用1～2個月的抗生素，總使用時間至少為3～4個月。對于并發(fā)潰瘍、深層軟組織感染或骨髓炎的廣泛性皮膚病，除了大環(huán)內(nèi)酯類藥品外，可能需要通過阿米卡星和一種碳青霉烯類藥品(如美羅培南、亞胺培南)進(jìn)行靜脈治療[21]。

3. NTM?。簩τ贜TM病患兒，必須盡量減少藥物相關(guān)的毒性，避免長期接觸廣譜抗生素，防止對多重耐藥菌產(chǎn)生選擇性壓力[22-23]。治療方案取決于NTM的種類及藥物的敏感性，方案常包括多種藥品，療程約為12～18個月。大環(huán)內(nèi)酯類藥品是治療NTM病的核心藥物。治療膿腫分枝桿菌感染引起的肺病，除大環(huán)內(nèi)酯類外，還有阿米卡星(靜脈注射，霧化)、頭孢西丁(靜脈注射)和利奈唑胺(靜脈注射，口服)[22-23]。指南建議在最后一次痰培養(yǎng)陰性后，應(yīng)該繼續(xù)治療12個月。

4. NTM播散性疾?。夯加蠱AC播散性感染的HIV患兒，治療方案中應(yīng)包括至少一種大環(huán)內(nèi)酯類藥品和乙胺丁醇。為了減少菌血癥的發(fā)生和增加存活率，通常在治療初期加入利福布汀[24-25]。如果藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥，應(yīng)該用氨基糖苷類藥品進(jìn)行替代[26]。臨床結(jié)果改善后，應(yīng)該繼續(xù)使用至少兩種在治療初期有效的藥品進(jìn)行治療?；加衅渌愋兔庖呷毕莺兔系聽栠z傳的分枝桿菌病(mendelian susceptibility tomycobacterial disease，MSMD)兒童感染播散性NTM病后，抗生素的治療方案與HIV患兒一致[10]。造血干細(xì)胞移植已被用于嚴(yán)重的MSMD患兒，并取得了不同程度的成功[10]。

四、結(jié)論

與成人最常見的NTM病相反，1～5歲免疫功能正常的兒童幾乎只患有NTM淋巴結(jié)病。手術(shù)治療中的完全切除是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。在切除不完全、波動性病變或不能進(jìn)行手術(shù)治療的情況下，應(yīng)采用多種藥物進(jìn)行治療。有局部危險因素的兒童(如囊性纖維化)可能表現(xiàn)為NTM病。多種藥物的長期使用能夠產(chǎn)生不良反應(yīng)，有時導(dǎo)致治療中斷，更復(fù)雜的是產(chǎn)生耐藥菌株，尤其是對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥的菌株。與成年患者一樣，播散性NTM感染通常只發(fā)生在免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的個體中，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50個/μl的HIV患兒中。推薦的治療方法是根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)，選擇≥2種抗生素。在治療時應(yīng)考慮藥物間的相互作用，同時為基礎(chǔ)疾病和NTM病提供適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

由于NTM與臨床的相關(guān)性，并且在兒童中的發(fā)病率不斷增加，因此迫切需要治療NTM的指導(dǎo)方針，尤其是存在慢性基礎(chǔ)疾病的情況下。