含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結(jié)核的早期療效和安全性研究

丁彩紅 熊瑜 王慶 高緒勝 郝焱

貝達喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過抑制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制和休眠結(jié)核分枝桿菌中必需的ATP合成酶而使其能量耗竭，從而產(chǎn)生殺菌作用[1]。研究表明，含貝達喹啉抗結(jié)核方案可明顯降低耐藥結(jié)核病患者的死亡率[2]，且療效明顯優(yōu)于不含貝達喹啉治療方案，已被較多國家證明其安全性和有效性[3-4]。但在貝達喹啉使用過程中也出現(xiàn)一些藥物不良反應(yīng)，其中以Q-Tc間期延長常見，考慮到不同人群藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的差異，臨床亟需了解我國耐藥結(jié)核病患者使用含貝達喹啉抗結(jié)核方案的安全性和有效性。筆者通過對接受貝達喹啉治療的耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者進行初步臨床研究，以期為貝達喹啉的早期療效和安全性提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究的方法，對2018年9月至2020年12月山東省胸科醫(yī)院診斷為MDR-PTB且符合入組標準的83例患者進行含貝達喹啉的個體化抗結(jié)核方案治療，剔除治療過程中因不良反應(yīng)退組的4例患者，最終79例完成貝達喹啉療程治療。其中，單純MDR、廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)和準廣泛耐藥(pre-extensive drug resistance，pre-XDR)PTB患者分別為40、12和27例。收集研究對象基本特征資料[包括性別、年齡、居住地、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)]，以及痰分枝桿菌涂片及培養(yǎng)結(jié)果、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、藥物不良反應(yīng)等臨床資料。本研究經(jīng)山東省胸科醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

入組標準：≥18歲且經(jīng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實為MDR-PTB(包含XDR-PTB和pre-XDR-PTB)，應(yīng)用不含貝達喹啉治療方案效果不佳者。排除妊娠期或哺乳期患者；有高風(fēng)險心臟病病史，既往出現(xiàn)過Q-Tc間期延長且Q-Tc間期>450 ms者；伴發(fā)嚴重疾病者，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)>3倍正常值上限(ULN)或總膽紅素>2倍ULN，肌酐清除率篩查時<30 ml/min，血紅蛋白≤70 g/L和(或)血小板<50×109/L。

二、研究方法

1. 治療方案：貝達喹啉最初2周內(nèi)的給藥劑量為400 mg/d，其后的22周為200 mg/次(3次/周)。所有患者在接受貝達喹啉治療的同時也接受MDR-PTB 個體化治療方案，其中，單純MDR-PTB療程為13～18個月，pre-XDR-PTB和XDR-PTB療程均為24～30個月。個體化方案至少由4種有效抗結(jié)核藥品組成，包括莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齊明、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、高劑量異煙肼、美羅培南和阿莫西林克拉維酸鉀，其中，以利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、莫西沙星和氯法齊明為常見。本研究中，72例(91.1%)患者使用利奈唑胺，71例(89.9%)使用環(huán)絲氨酸，56例(70.9%)使用莫西沙星，54例(68.4%)使用氯法齊明，31例(39.2%)使用阿米卡星?；颊哂膳R床醫(yī)生和護士監(jiān)督管理，并提供醫(yī)療和心理支持，以確保其完成治療療程。

2.患者隨訪：在使用貝達喹啉前1周內(nèi)、使用后第2周和第4周，以及第4周后每個月均對研究對象安排1次臨床訪視。每次訪視時，患者需自述臨床癥狀，并接受心電圖、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)檢查，以及聽力和視力等檢測，以避免出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)；同時留存2份痰標本用于痰涂片鏡檢及分枝桿菌液體培養(yǎng)，并對培養(yǎng)陽性樣本進行藥敏試驗。

藥物不良反應(yīng)嚴重程度參照美國國立衛(wèi)生研究院修改的《關(guān)于成人和兒童不良事件嚴重程度分級表》(2017.V 2.1版)進行分級。1級：暫時性或輕度不適，不需要醫(yī)療干預(yù)或治療；2級：輕度至中度活動受限，可能需要協(xié)助，不需要或很少需要醫(yī)療干預(yù)或治療；3級：明顯活動受限，一般需要協(xié)助，需要醫(yī)療協(xié)助或干預(yù)，可能需要住院；4級：活動嚴重受限，非常需要協(xié)助，非常需要進行醫(yī)療干預(yù)或治療，很有可能需要住院或療養(yǎng)；5級：任何原因?qū)е碌乃劳觥?級和5級視為嚴重不良反應(yīng)。

Q-Tc間期延長分級標準：1級：無癥狀，Q-Tc間期為450～470 ms或間期與基線(用藥前1周)相比延長幅度<30 ms；2級：無癥狀，Q-Tc間期為480～490 ms或間期與基線相比延長30～50 ms；3級：無癥狀，Q-Tc間期≥500 ms或間期與基線相比延長幅度≥60 ms，需要密切觀察、及時復(fù)查，若仍≥500 ms則需要停藥；4級：危及生命，如發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室性心動過速或與之相關(guān)的更嚴重的心室節(jié)律紊亂；5級：任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

3.治療效果評估：(1)陰轉(zhuǎn)時間：記錄初次痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間。將連續(xù)2次痰培養(yǎng)(定義為兩次至少間隔30 d的痰液樣本分枝桿菌培養(yǎng))均陰性且在觀察期內(nèi)未復(fù)陽者視為良好結(jié)局，將無連續(xù)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)或在觀察期內(nèi)陰轉(zhuǎn)后再次復(fù)陽的患者或死亡患者視為不良結(jié)局。(2)病灶吸收情況：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[5]對貝達喹啉治療結(jié)束后的病灶吸收情況進行療效判定，分別為顯效(病灶吸收>1/2)、有效(病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收)和無效(病灶未吸收甚至播散或擴大)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)癥狀改善：包括患者治療后痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)和空洞閉合(胸部CT顯示空洞閉合或縮小≥1/3即為空洞閉合或有效)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療結(jié)局

79例完成貝達喹啉治療的患者中，72例(91.1%)結(jié)局良好(痰培養(yǎng)連續(xù)陰轉(zhuǎn))；7例(8.9%)出現(xiàn)不良結(jié)局，其中4例(5.1%)患者無連續(xù)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，2例(2.5%)兩次痰培養(yǎng)均陽性，1例(1.3%)20周時復(fù)陽。初治和復(fù)治患者出現(xiàn)良好結(jié)局比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=0.089)，MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB出現(xiàn)良好結(jié)局比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.756，P=0.416)，見表1。

表1 接受24周貝達喹啉治療的不同耐藥類型耐多藥肺結(jié)核患者的治療結(jié)局

二、不同治療時間痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況

痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間的中位數(shù)(四分位數(shù))為4(2，8)周，第2、4、8、12、16、20、24周時的累計痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率隨治療時間的延長而逐漸增高，分別為30.4%(24/79)、51.9%(41/79)、70.9%(56/79)、83.5%(66/79)、87.3%(69/79)、88.6%(70/79)、91.1%(72/79)。其中，單純MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別由2周時的32.5%(13/40)、29.6%(8/27)和25.0%(3/12)上升到24周時的92.5%(37/40)、92.6%(25/27)和83.3%(10/12)；初治耐藥和復(fù)治耐藥患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別由2周時的38.5%(10/26)和26.4%(14/53)上升到24周時的100.0%(26/26)和86.8%(46/53)。

三、影像學(xué)表現(xiàn)

79例患者完成24周貝達喹啉治療時，胸部CT顯示病灶吸收有效率為100.0%，其中54例(68.4%)病灶明顯吸收；57例(72.2%)空洞吸收有效，23例(29.1%)空洞閉合。

四、治療結(jié)局的影響因素分析

單因素分析顯示，BMI<18.5和≥45歲年齡組的患者出現(xiàn)不良結(jié)局的比例明顯高于BMI≥18.5和<45歲年齡組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。將BMI及年齡組(賦值見表3)納入logistic回歸模型，結(jié)果顯示，BMI<18.5和年齡≥45歲是出現(xiàn)不良結(jié)局的危險因素(表4)。

表2 接受24周貝達喹啉治療的耐多藥肺結(jié)核患者治療結(jié)局影響因素的單因素分析[例(構(gòu)成比，%)]

表3 logistic回歸分析變量賦值表

表4 接受24周貝達喹啉治療的耐多藥肺結(jié)核患者治療結(jié)局影響因素的logistic回歸分析

五、安全性分析

79例患者在24周的治療中，53例(67.1%)發(fā)生了不良事件，以Q-Tc間期延長(38.0%，30例)、肝功能損傷(27.8%，22例)、中性粒細胞減少(15.2%，12例)和周圍神經(jīng)病變(13.9%，11例)為常見。其中，嚴重程度為1級者21例(39.6%)，經(jīng)觀察后癥狀好轉(zhuǎn)；2級者7例(13.2%)，觀察或?qū)ΠY治療后癥狀好轉(zhuǎn)；3級者24例(45.3%)，包括15例 Q-Tc間期延長者(予定期復(fù)查心電圖，未進行干預(yù)及停藥)和5例肝功能損傷者(保肝治療后好轉(zhuǎn))，以及低蛋白血癥、視力下降、周圍神經(jīng)病變、肌肉疼痛各1例，前3例考慮與利奈唑胺有關(guān)，停用后好轉(zhuǎn)，后1例停用左氟氧沙星后好轉(zhuǎn)；4級1例(1.9%)，為嚴重胃腸道反應(yīng)，藥物干預(yù)及停用貝達喹啉后好轉(zhuǎn)。見表5。

表5 79例接受24周貝達喹啉治療的耐多藥肺結(jié)核患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

六、Q-Tc間期的動態(tài)變化

30例出現(xiàn)Q-Tc間期延長的患者中，Q-Tc間期延長3級者為15例，均較使用貝達喹啉前1周內(nèi)Q-Tc間期的差值≥60 ms，其中，1例在第16周出現(xiàn)Q-Tc間期≥500 ms，但無明顯不適，復(fù)查心電圖后Q-Tc<500 ms。79例患者的Q-Tc間期均隨貝達喹啉使用時間的增加而呈現(xiàn)先上升后下降的現(xiàn)象，第12周時達到高峰，各監(jiān)測時間點(分別為第2、4、8、12、16、20、24周)Q-Tc間期分別為(427.67±24.16) ms、(433.27±29.39) ms、(433.60±31.56) ms、(436.10±27.97) ms、(430.40±26.21) ms、(433.97±20.62) ms、(429.50±20.68) ms，與用藥前的Q-Tc間期[(417.93±22.16) ms]的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.172，P=0.038；t=-2.769，P=0.010；t=-2.739，P=0.010；t=-3.170，P=0.004；t=-2.263，P=0.031；t=-4.439，P<0.001；t=-2.861，P=0.008)。79例患者中有72例除貝達喹啉外還同時使用了至少1種其他可導(dǎo)致Q-Tc間期延長的藥品，包括左氧氟沙星、莫西沙星、氯法齊明。

討 論

在我國近年開展的一項研究中發(fā)現(xiàn)，接受18個月標準化治療的MDR-TB患者中，只有53.7%的患者在治療6個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)[6]。而本研究對經(jīng)規(guī)范治療方案治療后效果不佳的MDR-PTB(包含pre-XDR-PTB和XDR-PTB)患者，使用含貝達喹啉方案治療24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有91.1%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，其中還包括12例XDR-PTB患者和27例pre-XDR-PTB患者，這些患者往往比單純MDR-PTB患者更難治療。由此說明，貝達喹啉對MDR-MTB具有顯著的殺菌活性[7]，可明顯提高MDR-PTB患者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，且對單純MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步說明貝達喹啉的治療效果顯著。這與Borisov等[8]報告的結(jié)果一致，但高于Pontali等[9]的薈萃分析結(jié)果(約80%)，考慮原因如下：(1)個體化方案的影響，如在我國利奈唑胺的耐藥率很低[10]，如果在個體化方案中使用了利奈唑胺等耐藥率較低的藥品，則極有可能提高治療患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率。(2)心理干預(yù)和治療管理提高了患者治療依從性，保證了治療的規(guī)范、全程，對提高患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率起到了重要作用。研究還顯示，使用含貝達喹啉方案治療24周時，初復(fù)治患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，說明貝達喹啉對復(fù)治患者仍具有很好的敏感性，其治療效果未受到患者復(fù)治情況的影響。

本研究在對貝達喹啉治療后出現(xiàn)的不同結(jié)局進行分析時發(fā)現(xiàn)，BMI<18.5和年齡≥45歲是MDR-PTB 患者治療后發(fā)生不良結(jié)局的危險因素，考慮低BMI患者的脂肪組織較少，可能會明顯降低貝達喹啉在患者體內(nèi)脂肪組織中的聚積濃度[11]，從而影響其治療效果；而中老年患者由于機體各項機能的衰退、免疫力和藥物代謝能力的明顯降低，以及并發(fā)癥的逐漸增多，極有可能影響藥物對MTB的殺傷能力，加之中老年患者治療依從性相對較差，也會進一步影響治療效果。

本研究顯示，使用含貝達喹啉方案治療MDR-PTB有較高的安全性。盡管67.1%的患者發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，但28例(52.8%)為1和2級程度，患者均能耐受，也未進行干預(yù)。Q-Tc間期延長、肝功能損傷、中性粒細胞減少和周圍神經(jīng)病變是主要的藥物不良反應(yīng)，考慮肝功能損傷可能與丙硫異煙胺、吡嗪酰胺等相關(guān)，中性粒細胞減少和周圍神經(jīng)病變可能與利奈唑胺相關(guān)。

Q-Tc間期延長已被一些研究認為可能與使用貝達喹啉有關(guān)[12]。本研究中，38.0%的患者出現(xiàn)了Q-Tc間期延長，低于以往報道結(jié)果[8]，且僅有1例患者的Q-Tc間期≥500 ms，但患者無明顯不適，復(fù)查后即低于500 ms，因是偶發(fā)事件，難以判定為藥物不良反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，Q-Tc間期隨貝達喹啉使用時間的增加而逐漸延長，并在第12周末時達到高峰，與謝莉等[13]研究一致。值得注意的是，Q-Tc間期的延長還可能與其他抗結(jié)核藥物有關(guān)，如氟喹諾酮類藥物、環(huán)絲氨酸、氯法齊明[8,14]。而本研究中91.1%的個體化方案中至少含1種氟喹諾酮類藥物和(或)環(huán)絲氨酸和(或)氯法齊明，均有可能導(dǎo)致Q-Tc 間期延長，尤其是幾種藥物同時聯(lián)用時[15]。故在使用含貝達喹啉方案治療MDR-PTB時，應(yīng)注意其與其他藥物聯(lián)用時導(dǎo)致Q-Tc間期延長的疊加作用，應(yīng)定期監(jiān)測患者心電圖。

綜上，對我國MDR-PTB患者治療的個體化方案中加入貝達喹啉可明顯提高患者的早期痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，降低死亡率，具有較好的安全性和良好的耐受性。但本研究未能設(shè)立對照組，可能會影響對療效的評價，且只觀察了完成貝達喹啉治療24周時的結(jié)局，有可能高估其治療效果；另外，選擇的患者均無重大疾病，也可能會影響療效的評價。