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    貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用研究進(jìn)展

    2022-11-25 15:06:58聶文娟周文強(qiáng)初乃惠
    中國(guó)防癆雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:貝達(dá)藥代喹啉

    聶文娟 周文強(qiáng) 初乃惠

    結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病,根據(jù)患者所感染結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性可分為敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病[1-2]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌對(duì)至少兩種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物(異煙肼和利福平)同時(shí)耐藥時(shí)為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB);當(dāng)對(duì)除了異煙肼、利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥外,還包括對(duì)貝達(dá)喹啉或利奈唑胺中任一藥物耐藥時(shí),即為廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)。貝達(dá)喹啉是一種新型抗結(jié)核藥物,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可與其他耐多藥結(jié)核病藥物聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病。鑒于部分臨床醫(yī)生對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)尤其藥物相互作用方面內(nèi)容了解有限,筆者收集已發(fā)表的有關(guān)貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行深入總結(jié)和闡述,希望有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。

    一、藥代動(dòng)力學(xué)基本信息

    貝達(dá)喹啉通常使用療程為6個(gè)月,口服給藥,建議使用劑量為每日1次每次400 mg,2周后改為每周3次每次200 mg,總療程持續(xù)24周(每周總劑量600 mg)[3-4]。貝達(dá)喹啉的半衰期為4~5個(gè)月,建議在停止其他藥物治療方案前4~5個(gè)月中斷使用,以減少或避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于單一、低藥物濃度下產(chǎn)生的獲得性耐藥[5]。

    貝達(dá)喹啉吸收良好,在給藥后4~6 h內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度[4]。在治療劑量范圍內(nèi),隨著劑量的增加,暴露量成比例增加。它與血漿蛋白高度結(jié)合(>99.9%),廣泛分布于組織中,但腦脊液滲透性較低[5]。貝達(dá)喹啉主要通過(guò)細(xì)胞色素450(CYP)3A4進(jìn)行肝臟代謝,此外,CYP2C8和CYP2C19也參與代謝[6]。CYP將貝達(dá)喹啉在肝內(nèi)氧化降解為N-單去甲基代謝物(M2),M2是貝達(dá)喹啉的活性代謝產(chǎn)物,其活性約為母體化合物的5倍,故使用影響貝達(dá)喹啉代謝的其他藥物(即酶抑制劑或酶誘導(dǎo)劑)時(shí)可能導(dǎo)致藥物相互作用,需要避免同時(shí)使用或通過(guò)減少或增加用藥劑量來(lái)維持方案的有效性和安全性。貝達(dá)喹啉主要通過(guò)糞便排泄,終端半衰期大約164 d(M2為154 d)[4]。

    作為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物,貝達(dá)喹啉顯示出良好的療效和臨床治療成功率[3-4],但在治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。貝達(dá)喹啉可能會(huì)導(dǎo)致心臟毒性和肝毒性,且在肝腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷的情況下謹(jǐn)慎使用。長(zhǎng)期服用貝達(dá)喹啉的患者一般耐受良好,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一是心電圖QT間期增加,從而導(dǎo)致異常的甚至可能致命的心律失常。輕中度腎臟疾病對(duì)貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響,中度肝腎損傷患者無(wú)需調(diào)整用藥方案,但重度肝腎損傷患者需謹(jǐn)慎使用[3]。

    二、群體藥代動(dòng)力學(xué)和協(xié)變量影響

    貝達(dá)喹啉為劑量依賴(lài)型,半衰期較長(zhǎng)。朱慧等[7]檢測(cè)了服用貝達(dá)喹啉的中國(guó)結(jié)核病患者,服藥劑量為每日400 mg時(shí),貝達(dá)喹啉峰濃度為3.17(1.48,4.82) pg/ml,谷濃度為1.12(0.22,2.32) pg/ml;服藥劑量為200 mg/次,每周3次時(shí),貝達(dá)喹啉峰濃度為2.01(0.70,3.97) pg/ml,谷濃度為0.65(0.19,1.12) pg/ml,樣本血藥濃度均在檢測(cè)范圍內(nèi)(0.1~5.0 pg/ml)。Tsuyuguchi等[8]評(píng)估了貝達(dá)喹啉和其代謝產(chǎn)物M2在耐多藥結(jié)核病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉血漿最大濃度(Cmax)在給藥后4~6 h內(nèi)達(dá)到,與貝達(dá)喹啉全球Ⅱ期臨床研究結(jié)果相比,日本患者貝達(dá)喹啉暴露量略高,且沒(méi)有因暴露量升高發(fā)生更多更嚴(yán)重不良反應(yīng)。除此之外,貝達(dá)喹啉和M2血漿中位濃度分別為1264(910,2244) ng/ml和252(134,290) ng/ml,除1例患者外,所有患者血漿貝達(dá)喹啉濃度均>600 ng/ml。

    Salinger等[9]希望探索不同的服藥方法,從而獲得更好的有效性和更便捷的服藥方法,其中在前2個(gè)月內(nèi)貝達(dá)喹啉的服用劑量為每日1次每次200 mg,后4個(gè)月為每日1次每次100 mg,可能會(huì)獲得與藥物說(shuō)明類(lèi)似的體內(nèi)暴露水平,該服藥方法目前正在臨床驗(yàn)證過(guò)程中。

    因貝達(dá)喹啉與血漿蛋白高度結(jié)合,為了了解包括白蛋白在內(nèi)等不同特征因素對(duì)貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)的影響,Svensson 等[10]研究了患者體內(nèi)白蛋白和體質(zhì)量水平與貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)335例耐多藥結(jié)核病患者中,體質(zhì)量和白蛋白顯著影響貝達(dá)喹啉和M2水平。Alghamdi等[11]也進(jìn)行了影響貝達(dá)喹啉暴露的協(xié)變量評(píng)估,共有63例患者接受貝達(dá)喹啉治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量每增加10 kg,貝達(dá)喹啉最低血藥濃度下降0.12 mg/L(P=0.0011)。另一項(xiàng)包含480例患者的貝達(dá)喹啉Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[12]顯示,女性患者表觀分布體積相較平均值減少約15%,黑人患者表觀清除率相較平均值增加約50%,但將不同人種和不同性別進(jìn)行分層比較后,最終治療結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    三、暴露-反應(yīng)關(guān)系

    貝達(dá)喹啉在治療劑量范圍內(nèi),隨著劑量的增加,暴露量成比例增加。為了了解貝達(dá)喹啉服用劑量與治療效果的關(guān)系,Svensson和Karlsson[13]使用非線(xiàn)性混合效應(yīng)方法分析貝達(dá)喹啉Ⅱb期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用貝達(dá)喹啉會(huì)顯著影響分枝桿菌負(fù)荷減少,且隨著貝達(dá)喹啉暴露量增加,痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率提高。Tanneau等[14]對(duì)以上模型進(jìn)行驗(yàn)證,進(jìn)一步明確貝達(dá)喹啉的暴露-反應(yīng)關(guān)系,即貝達(dá)喹啉濃度越高,細(xì)菌負(fù)荷下降越快??梢?jiàn),在使用標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療結(jié)核病過(guò)程中,因不同因素導(dǎo)致影響貝達(dá)喹啉暴露水平的變化,可能與不同治療結(jié)局相關(guān),通過(guò)優(yōu)化給藥劑量可能有助于提高結(jié)核病的治療效果。

    四、藥物相互作用

    利福平和利福噴丁是已知細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450 proteins)酶誘導(dǎo)劑,理論上來(lái)說(shuō),與貝達(dá)喹啉合用可降低其暴露水平進(jìn)而影響療效,當(dāng)貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物或其他引起或抑制CYP3A4的藥物同時(shí)使用,應(yīng)監(jiān)測(cè)血清藥物水平,以確保充分的治療,并將獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。Winter等[15]招募32名健康志愿者評(píng)估貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物相互作用,參與者在第一階段接受400 mg貝達(dá)喹啉后進(jìn)行28 d洗脫期后接受每日利福噴丁600 mg或利福平600 mg,持續(xù)21 d,并在第10天開(kāi)始同時(shí)服用400 mg貝達(dá)喹啉。結(jié)果顯示,使用利福噴丁時(shí)貝達(dá)喹啉Cmax和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC0~inf,即從給藥開(kāi)始到理論外推無(wú)窮遠(yuǎn)時(shí)間的AUC)分別為未服用利福噴丁狀態(tài)下的62.2%(90%CI:53.4%~72.5%)和44.5%(90%CI:40.1%~49.4%);使用利福平時(shí)貝達(dá)喹啉Cmax和AUC0~inf分別為未服用利福平狀態(tài)下的60.2%(90%CI:52.0%~69.8%)和47.3%(90%CI:41.5%~54.0%)。另一項(xiàng)研究再次驗(yàn)證了利福霉素類(lèi)藥物對(duì)貝達(dá)喹啉暴露水平的影響,Svensson等[16]根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較單獨(dú)服用貝達(dá)喹啉和與利福平或利福噴丁同服后藥代動(dòng)力學(xué)水平,結(jié)果顯示,與利福霉素類(lèi)藥物同時(shí)使用后貝達(dá)喹啉穩(wěn)態(tài)濃度降低約75%~79%,與利福平合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約5倍,與利福噴丁合用后貝達(dá)喹啉清除率增高約4倍,其代謝物M2清除率影響與貝達(dá)喹啉相似。Healan等[17-18]評(píng)估了健康志愿者聯(lián)合服用利福平和貝達(dá)喹啉后的藥代動(dòng)力學(xué)水平,共有33名參與者隨機(jī)接受2種劑量利福平,參與者在第1天口服400 mg貝達(dá)喹啉,第29天服用第2次貝達(dá)喹啉400 mg,第20~41天參與者開(kāi)始服用利福平(300 mg或600 mg),結(jié)果同樣顯示利福平使貝達(dá)喹啉暴露量減少約45%,貝達(dá)喹啉清除率增加約24%(6.59~8.19 L/h)。可見(jiàn),與利福霉素類(lèi)藥物合用會(huì)增加貝達(dá)喹啉的代謝水平,導(dǎo)致貝達(dá)喹啉體內(nèi)藥物濃度下降,故應(yīng)避免同時(shí)服用貝達(dá)喹啉和利福霉素類(lèi)藥物。

    在利福霉素類(lèi)藥物對(duì)貝達(dá)喹啉代謝產(chǎn)物M2的影響水平上,利福布汀對(duì)貝達(dá)喹啉暴露水平未顯示明顯影響,但在第1~29天,其代謝產(chǎn)物M2Cmax增加(48 ng/mlvs79 ng/ml,P<0.0001),AUC0-inf增加(33 324 ng/mlvs21 635 ng/ml,P<0.0001)。同樣,貝達(dá)喹啉與利福平合用時(shí),M2Cmax增加(48 ng/mlvs102 ng/ml,P<0.0001),AUC0-inf增加(24.579 ng/mlvs9194 ng/ml),半衰期減少(855 hvs216 h,P<0.0001),表觀清除率增加(20 ng/hvs49 ng/h,P<0.0001)。盡管臨床意義尚不清楚,但代謝物M2暴露水平增加與貝達(dá)喹啉疊加增強(qiáng)療效的同時(shí),可能導(dǎo)致患者面臨更多不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    為了了解HIV感染人群合并結(jié)核病后治療方案的選擇,多項(xiàng)研究開(kāi)展了貝達(dá)喹啉與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用。Dooley等[19]對(duì)貝達(dá)喹啉與依法韋倫的相互作用展開(kāi)研究,33名健康受試者服用1次貝達(dá)喹啉400 mg后,在穩(wěn)態(tài)下服用依法韋倫,與依法韋倫合用時(shí)貝達(dá)喹啉藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與單用貝達(dá)喹啉時(shí)的比值為0.82(90%CI:0.75~0.89),Cmax比值為1.00(90%CI:0.88~1.13),無(wú)明顯差異。而另一項(xiàng)研究亦對(duì)依法韋倫與貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn)行了分析[20],結(jié)果顯示與單次給藥相比,聯(lián)合給藥時(shí)貝達(dá)喹啉和代謝產(chǎn)物M2的穩(wěn)態(tài)濃度降低52%,故建議改用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如奈韋拉平)與貝達(dá)喹啉合用。但也有研究指出,改用奈韋拉平可能會(huì)降低患者依從性并影響HIV感染者治療效果[21]。因此,需要進(jìn)一步研究確定同時(shí)服用依法韋倫和貝達(dá)喹啉患者的最佳用藥劑量和用藥方案。Svensson等[22]研究了貝達(dá)喹啉聯(lián)合服用洛匹那韋-利托那韋或奈韋拉平后的藥物相互作用情況,其中奈韋拉平與貝達(dá)喹啉合用時(shí)未觀察到明顯改變;而在與洛匹那韋-利托那韋合用時(shí),貝達(dá)喹啉和M2的清除率分別降低了35%和58%,使貝達(dá)喹啉和M2的暴露量分別增加了2~3倍?;谝陨辖Y(jié)果,奈韋拉平被認(rèn)為是可與貝達(dá)喹啉合用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

    由于氯法齊明是CYP3A4抑制劑,貝達(dá)喹啉是CYP3A4底物,因此有學(xué)者認(rèn)為與氯法齊明合用可能存在PK藥物相互作用,致貝達(dá)喹啉暴露增加,進(jìn)而增加貝達(dá)喹啉毒性,然而研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉和氯法齊明在PK-藥物相互作用方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

    五、貝達(dá)喹啉類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)研究

    新化合物WX-081(通用名舒達(dá)吡啶)是我國(guó)第一個(gè)結(jié)核病領(lǐng)域1.1類(lèi)創(chuàng)新藥,口服制劑,通過(guò)貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化獲得,通過(guò)抑制ATP合成酶影響結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)。前期研究結(jié)果顯示W(wǎng)X-081對(duì)藥物敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的體外和體內(nèi)活性與貝達(dá)喹啉相似。WX-081最大藥物濃度(Cmax)和濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0-inf)隨劑量增加而增加,口服和靜脈注射的血漿半衰期沒(méi)有顯著差異。除此之外,為了評(píng)估WX-081與QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)性,對(duì)4種化合物即貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉代謝物M2、WX-081及WX-081 代謝物M3,進(jìn)行了人體乙醚相關(guān)(hERG)離子通道體外分析,結(jié)果顯示貝達(dá)喹啉和WX-081的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為>30.00 μM和>30.00 μM,與編碼鉀離子通道基因(a human ether-á-go-go-related,hERG)影響無(wú)關(guān),潛在QT間期延長(zhǎng)來(lái)自代謝產(chǎn)物,M2和M3的拮抗劑半抑制濃度IC50分別為1.73 μM和1.89 μM,口服WX-081后沒(méi)有出現(xiàn)與之相關(guān)的心電圖變化[24]。

    六、總結(jié)與展望

    本研究闡述了貝達(dá)喹啉的暴露與治療效果關(guān)系,以及協(xié)變量對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果顯示體質(zhì)量、白蛋白、性別或年齡等因素可能影響貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué)水平;貝達(dá)喹啉與利福霉素類(lèi)藥物合用時(shí)可能導(dǎo)致暴露降低,故建議盡可能避免同時(shí)用藥。盡管目前有指導(dǎo)意見(jiàn)推薦當(dāng)患者需要同時(shí)使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核治療時(shí)用依法韋倫替代奈韋拉平,但仍可以考慮其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。

    利益沖突所有作者均聲明無(wú)利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聶文娟:設(shè)計(jì)和撰寫(xiě)論文;周文強(qiáng):查閱文獻(xiàn);初乃惠:指導(dǎo)和審閱論文

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