日間化療中心的PIVAS開展GCP試驗用藥品調配工作的流程探討

丘九望 余柱立 曾曉華 劉業(yè)娜 劉韜

編者按：為深入學習貫徹習近平新時代中國特色社會主義思想，落實2021年全國宣傳部長會議和全國衛(wèi)生健康工作會議精神，聚焦中國共產(chǎn)黨成立以來衛(wèi)生健康事業(yè)歷史進程中的重要決策、活動及成果，從不同角度和層面展現(xiàn)衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展的重要成就，我刊特從2021年7月起開設“黨為人民謀健康的100年”專欄，從我刊實際出發(fā)，陸續(xù)推出一系列我國健康衛(wèi)生事業(yè)與藥學工作結合的相關文章，從而助力提高人民健康水平制度保障、堅持和發(fā)展中國特色衛(wèi)生健康制度。本期專欄文章《日間化療中心的PIVAS開展GCP試驗用藥品調配工作的流程探討》是在確保臨床試驗項目順利開展的前提下，介紹了某院日間化療中心的靜脈用藥集中調配中心開展細胞毒性類試驗用抗腫瘤藥物的集中調配工作及其具體流程，以期為藥物臨床試驗機構藥品調配工作的開展及管理提供參考。

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2039-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.20

摘 要 目的：探索藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）試驗用藥品調配工作的新型管理模式。方法：結合本院日間化療中心的靜脈用藥集中調配中心（PIVAS）（簡稱“日間PIVAS”）的相關經(jīng)驗，對臨床試驗用藥品調配任務確認與開展工作流程中的各個節(jié)點，以及其他需要注意的事項進行探討。結果：新的臨床試驗立項成功后，首先由申辦方監(jiān)查員與項目負責人確認項目中涉及的藥品是否需要在日間PIVAS進行集中配置，然后將相關資料遞交至PIVAS進行申請備案。日間PIVAS藥師經(jīng)啟動培訓并經(jīng)授權后方可參與相關項目試驗用藥品的調配工作。醫(yī)師在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)為受試者開具醫(yī)囑后，由研究護士將藥品從GCP藥房取出并交到日間PIVAS收藥窗口。藥師接受藥品后進行擺藥校對，然后由經(jīng)項目組培訓并授權的沖配藥師進行混合調配，由審核藥師對配置完畢的輸液成品進行核對、貼標簽等操作。此外，日間PIVAS會定期匯總在調配流程各個環(huán)節(jié)中關于試驗用藥品配置情況的反饋信息以及經(jīng)費管理情況，以提升流程的規(guī)范性。結論：日間PIVAS開展臨床試驗用藥品調配工作能保證藥品批次的合理安排，保障用藥的流暢有序，并可滿足不同藥品的穩(wěn)定性要求，可提高試驗用藥品的調配管理水平，進一步推動我國藥物臨床試驗項目的開展。

關鍵詞 靜脈用藥集中調配中心;臨床試驗項目;試驗用藥品;工作流程

Discussion of GCP Trial Drug Dispensing Workflow in PIVAS of Daytime Chemotherapy Center

QIU Jiuwang，YU Zhuli，ZENG Xiaohua，LIU Yena，LIU Tao（Dept. of Pharmacy， Sun Yat-Sen University Cancer Center/State Key Laboratory of Oncology in South China/Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine， Guangzhou 510060， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the new management model of Good Clinical Practice （GCP） trial drug dispensing.METHODS： Base on the relevant experience of Pharmacy Intravenous Admixture Services （PIVAS） in daytime chemotherapy center （“daytime PIVAS” for short） of our hospital， the nodes and other matters needing attention were discussed in the workflow of confirmation and development of drug dispensing tasks for clinical trials. RESULTS：After the successful approval of the new clinical trial， the supervisor of the sponsor and the principal investigator should first confirm whether the drugs involved in the project needed to be centrally dispensed in the daytime PIVAS， and then submitted the relevant data to PIVAS for filing. Daytime PIVAS pharmacists could participate in trial drug dispensing of relevant projects only after starting training and authorization. After the doctor issued the medical order for the subjects in the hospital information system， the research nurse took the drugs out of the GCP pharmacy and handed them to the daytime PIVAS drug receiving window. After receiving the drugs， the pharmacist would check the dispensing， and then the preparation pharmacist trained and authorized by the project team would mix and dispense the drugs. The reviewed pharmacist would check and label the prepared infusion. In addition， daytime PIVAS would regularly summarize the feedback information on the trial drug dispensing and fund management in all links of dispensing process， so as to improve the standardization of the process. CONCLUSIONS： Daytime PIVAS for clinical trial drug can arrange batches more rationally， ensure smooth and orderly infusion， and meet different drug stability requirements， which can improve trial drug dispensing management and further promote the development of drug clinical trial projects in China.

KEYWORDS? ?PIVAS; Drug clinical trial project; Trial drug; Workflow

近年來，國內藥物臨床研究項目蓬勃開展。根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（http：www.chinadrugtrials.org.cn）數(shù)據(jù)顯示，2020年公示的臨床試驗項目已達2 540項[1]。為確保臨床試驗能夠客觀、全面地評價新藥的安全性與療效，即減少試驗結果的偏差和確保試驗的質量，加強藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）試驗用藥品的全流程管理是必不可少的重要措施。試驗用藥品是指由新藥臨床試驗項目的申辦者負責提供用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品[2]。目前，已有學者建立了GCP-靜脈用藥集中調配中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services，PIVAS）模式對臨床試驗用藥品進行調配管理，即由住院PIVAS負責試驗用藥品的集中調配工作[3]。

本院作為國內主要的抗腫瘤藥物臨床試驗機構之一，目前已開展的新藥臨床試驗項目有250余項，其中涉及注射類藥品的有120余項。早在2012年，本院的住院PIVAS團隊就已獲得臨床試驗項目組授權，開始開展抗腫瘤藥物中細胞毒性類試驗用藥品的集中調配工作。隨著抗腫瘤藥物的不斷研發(fā)，新藥臨床試驗項目也在不斷增加，但醫(yī)療機構現(xiàn)有床位較緊張，不利于臨床試驗的順利開展。此外，本院住院PIVAS由于工作量趨于飽和，且存在送藥批次間隔過長、部分試驗用藥品的穩(wěn)定性不符合相關要求等問題，無法滿足日益增長的調配需求，故迫切需要新的試驗用藥品管理模式以更好地助力臨床試驗的開展。鑒于此，本院成立了臨床試驗日間研究中心，對于治療用時不長、無需密集監(jiān)測試驗用藥品藥動學參數(shù)的臨床試驗項目，本院以受試者的安全為核心管理理念，在確保項目順利開展的基礎上，允許受試者每療程日間來院接受治療，若無急性不良反應即可離院休養(yǎng)，且其試驗用藥品的調配工作由日間化療中心的PIVAS（后文簡稱“日間PIVAS”）承擔[4]。本文對本院日間PIVAS開展臨床研究試驗用藥品調配工作的流程進行介紹，擬探索GCP試驗用藥品調配工作的新型管理模式，以期為開展藥物臨床試驗的機構提供參考。

1 日間PIVAS與臨床試驗用藥品的調配

本院日間PIVAS成立于2014年5月，成立之初主要負責日間化療、各病區(qū)出院患者化療、門診患者化療的全醫(yī)囑（包括普通藥品、抗腫瘤藥物的皮下注射/肌內注射/靜脈注射/靜脈滴注/微量泵入等用藥途徑以及靜脈高營養(yǎng)醫(yī)囑）調配工作。本日間PIVAS占地面積約300 m2，包括中轉庫、拆包間、審方區(qū)、排藥區(qū)、配置間、包裝區(qū)及洗滌間等，各功能區(qū)域劃分明確，環(huán)境及冰箱溫濕度可智能監(jiān)測，相應管理制度健全，工作流程順暢（流程見圖1），能滿足靜脈用輸液安全、穩(wěn)定的調配需求。在臨床試驗日間研究中心成立（成立時間為2018年）后，為了滿足臨床試驗項目規(guī)范性、數(shù)據(jù)完整性以及設盲試驗嚴謹性的要求，日間PIVAS在原有工作的基礎上對試驗用藥品的調配工作流程進行了規(guī)范化管理（流程見圖2），并對項目申請備案、培訓、數(shù)據(jù)追蹤回溯、經(jīng)費結算等進行了詳細說明。鑒于PIVAS工作流程已廣為行業(yè)所知，故本文不再對其步驟進行詳細闡述，而是著重對臨床試驗用藥品調配任務的確認與開展工作這一流程中的各個節(jié)點以及其他需要注意的事項進行探討。

2 調配任務的確認與開展

2.1 調配任務的確認

2.1.1 申請備案 新的臨床試驗立項成功后，由申辦方監(jiān)查員與項目負責人（principal investigator，PI）確認項目中涉及的藥品是否需要在日間PIVAS進行集中配置。若需要，則由監(jiān)查員填寫好《臨床試驗用藥品配置申請表》（示例見圖3）電子版并打印出來，以避免書寫內容難以辨認。經(jīng)PI簽字確認后，再將申請備案所需資料（包括《臨床試驗用藥品配置申請表》、倫理委員會批件復印件、臨床試驗用藥品治療方案書、試驗用藥品說明書及配置方法說明、試驗用藥品內外包裝圖片樣式、調配過程需填寫的表格樣本、培訓記錄、授權表等）遞交至PIVAS申請備案。備案資料放置于指定文件柜中，以便于培訓及后續(xù)工作的展開。若試驗項目組需要更改備案資料中的相關內容，應及時遞交更改材料。所有涉及臨床試驗項目隱私的資料（如受試者信息、試驗用藥品說明書、治療方案等）均應遵循藥物臨床試驗項目申辦方與本院臨床試驗中心簽訂的相關保密協(xié)議，不得另作他用。

2.1.2 培訓與授權 臨床試驗項目申辦方負責提供試驗用藥品的包裝、說明書及相關填寫表格樣本等資料，并安排專人對日間PIVAS藥師進行啟動培訓，重點講解試驗用藥品的配置方法、貯藏條件、表格填寫要求及注意事項等，培訓記錄需保存在申請備案的文件中。若在調配過程中疏忽了藥品特性（如沒有按照要求避光或沒有遮光貯藏、配置），將會對試驗用藥品的質量造成嚴重影響，且不易察覺，故此培訓尤為必要。此外，部分試驗項目對于盲態(tài)有特殊的要求，因此培訓內容應包括需要遵守的具體操作方法。目前，本院日間PIVAS已有12名藥師取得了GCP培訓證書，其經(jīng)項目組培訓并授權后方即可參與該項目試驗用藥品的調配工作。

2.2 調配任務的開展

2.2.1 醫(yī)囑審核 醫(yī)師在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）為受試者開具醫(yī)囑，因為試驗用藥品不歸于醫(yī)院藥品庫存，為了與常規(guī)患者的醫(yī)囑條目進行區(qū)分，故此醫(yī)囑內容需在開立相應溶劑的用法后再另行備注，且藥品名稱、劑量、規(guī)格、用法應在備注中一并清晰注明。醫(yī)囑經(jīng)護士分解后按治療的時序生成不同批次，分別發(fā)送至日間PIVAS信息系統(tǒng)，由藥師審核，審核內容包括預處理藥品在內的所有醫(yī)囑，確認無誤后方可打印出配置所用的輸液貼標簽，并放置于指定位置。

2.2.2 接收藥品 由研究護士（已取得 GCP培訓證書并經(jīng)該藥物臨床試驗項目組培訓授權，負責協(xié)助臨床試驗項目開展的專職護士）將試驗用藥品從GCP藥房中取出，與需要填寫的表格一起交到日間PIVAS收藥窗口，日間PIVAS負責接收藥品的藥師負責核對試驗用藥品、配置申請單、治療方案書以及輸液貼標簽，確認完全一致后方可接收藥品。若有特殊貯藏要求的藥品，還應檢查其運送條件。若有疑問，由研究護士及時聯(lián)系開方醫(yī)師進行處理。

2.2.3 擺藥校對 藥師接收試驗用藥品后，將受試者所有醫(yī)囑按每種藥品及相應溶劑分作一組，并將每組藥品整齊擺放于擺藥筐中，然后按照PIVAS“擺藥-校對-配置-審核-成品包裝”的工作流程（流程詳見圖 2）開展配置任務。所有試驗用藥品醫(yī)囑（包括預處理部分）均優(yōu)先處理。

2.2.4 混合調配 試驗用藥品的混合調配過程由具有試驗用藥品配置資格（即已取得GCP培訓證書）且經(jīng)該藥物臨床試驗項目培訓授權的沖配藥師負責。沖配藥師應在水平層流臺/生物安全柜A級（100級）的潔凈環(huán)境下，嚴格按照無菌技術與試驗用藥品說明書要求進行混合調配，調配過程嚴格執(zhí)行“三查七對”及“一袋一針筒”的要求?；旌险{配操作過程除了強調無菌技術、確保劑量準確之外，還應著重點關注負壓操作理念等，以滿足藥師的職業(yè)防護需求[5]。在調配過程中，嚴禁執(zhí)行操作的沖配藥師隨意離開，同時為確保配置質量，負責操作的沖配藥師還應填寫配置記錄。

2.2.5 成品審核 由審核藥師對配置完畢的輸液成品進行仔細核對，并按輸液貼標簽內容逐項核對所用溶劑和試驗用藥品空瓶的名稱、規(guī)格、用量以及配置記錄等。審核藥師對上述內容嚴格把關，有疑問時立即聯(lián)系沖配藥師進行確認，必要時聯(lián)系研究護士確保試驗用藥品萬無一失。負責成品包裝的藥師對審核合格的輸液成品進行包裝，用自封膠袋包裝好后按病房房間號統(tǒng)計袋數(shù)，裝箱密封并懸掛房間號碼牌，然后由經(jīng)培訓的工勤人員及時送往各病房。

3 其他注意事項

3.1 項目管理持續(xù)優(yōu)化

日間PIVAS會定期匯總在調配流程各個環(huán)節(jié)中關于試驗用藥品配置情況的反饋信息，并及時提出優(yōu)化建議，以提升臨床試驗用藥品配置管理的規(guī)范性。在信息記錄方面，2014年日間PIVAS成立時，便將其移動終端系統(tǒng)（personal digital assistant，PDA）與HIS結合起來，實現(xiàn)了利用無線移動技術對臨床輸液的全過程管理[6-7]，以保證記錄時間準確，流程可溯、可控。目前，本院臨床試驗用藥品調配工作管理采用的是人工記錄和電子化數(shù)據(jù)相結合的方式，按GCP要求，在保留受試者姓名縮寫、代碼以及藥品編號、規(guī)格和發(fā)放、接收、調配等各環(huán)節(jié)原始記錄的同時，還通過信息系統(tǒng)實現(xiàn)了對臨床試驗全程信息的自動化管理。此外，本院GCP藥房也定期匯集臨床試驗項目質控組提出的問題及建議，形成整改措施，并由臨床試驗機構辦公室監(jiān)督整改情況，以實現(xiàn)管理工作的持續(xù)改進。

3.2 經(jīng)費結算

開展臨床試驗項目的醫(yī)療機構應建立經(jīng)費管理制度，按“事前-事中-事后”模式規(guī)范經(jīng)費預算、收入、支出、審計等環(huán)節(jié)的管理[8]。本院每個臨床試驗項目均有專用經(jīng)費卡，由于試驗用藥品的醫(yī)囑內容是在相應溶劑的用法后另行備注，雖然備注內容不構成經(jīng)費出入，但是HIS在保存對應的溶劑醫(yī)囑時會對PIVAS庫存進行出庫操作，故此受試者需先預付費用，再由研究護士通過項目經(jīng)費卡報銷結算。另外，臨床試驗用藥品集中調配涉及的配置費用（包括人力成本與設備使用成本等），也在該項目申請備案時以書面方式注明結算節(jié)點及計算方式。目前，國內對試驗用藥品調配管理經(jīng)費的研究較少，《藥物臨床試驗合同管理·廣東共識（2014）》中提到，“可按管理難易程度，包括藥品數(shù)量、溫濕度（即冷鏈保存和轉運要求）、配置操作要求以及藥品收發(fā)頻率等計算”[9]，但無具體的模型。Lafleur等[10]介紹臨床試驗藥學服務通常會收取啟動費、季度維護費和每劑調配費等，但不同試驗機構、不同試驗類型間均存在差異。而本院日間PIVAS根據(jù)接收、校對、配置、審核、打包、輸送以及記錄臨床試驗用藥品工作流程的實際情況，制定臨床試驗用藥品集中配置收費標準，即配置收費=基礎配置收費×配置難度系數(shù)。其中，基礎配置收費是根據(jù)配置人員的人力成本（占66.5%）以及醫(yī)院臨床試驗研究中心管理費用（占33.5%）計算得出，而配置難度系數(shù)的設定則參考是否需避光、溶解時長、是否振蕩、藥品數(shù)量等特殊調配要求，以配置基礎系數(shù)值為1，再加上對應各項目的系數(shù)值所得的總和。試驗用藥品配置難度系數(shù)設定表見表1。

4 討論

目前，我國臨床試驗用藥品的人員管理存在以下幾種形式：（1）專職藥師管理;（2）專職藥師與兼職護士管理;（3）兼職藥師與兼職護士管理[11]。本院采用第1種管理形式。2012年，本院藥學部正式接管GCP藥房，并安排了2名取得GCP培訓證書的專職藥師嚴格遵守相關法規(guī)、指南和院內標準規(guī)程對臨床試驗用藥品進行管理[12-13]。由于GCP-PIVAS模式具有記錄準確、可電子溯源、職業(yè)防護較好、成本較低、可實現(xiàn)盲態(tài)等特點[3]，同時藥學專業(yè)人員對藥品貯藏要求、特殊藥品管理、效期管理及藥物相互作用等方面更加了解[14]，所以注射類試驗用藥品由以前各科室臨床研究護士自行配置的模式，逐漸演化為采用規(guī)范化集中調配管理的模式。但值得注意的是，醫(yī)療機構集中調配試驗用藥品不得與常規(guī)用藥混淆，需要建立單獨的PIVAS或是在管理軟件、場地、設備等方面進行區(qū)分。本院通過HIS，在醫(yī)師開具醫(yī)囑時即將試驗用藥品與常規(guī)用藥區(qū)分，并借助PDA技術以實現(xiàn)記錄完整和流程可溯、可控。

而針對運送藥品距離過遠、時間過長等問題，國外有報道在臨床試驗藥房與病房之外建立一體化服務中心，為住院和門診調配試驗用藥品提供便利條件[15]。本院為解決臨床試驗項目飽和、送藥批次時間間隔過長的問題，創(chuàng)新性地提出由日間PIVAS開展試驗用藥品調配工作。對比住院PIVAS，日間PIVAS具有全天運行、全醫(yī)囑調配、批次間間隔時間短（每30 min為1批）等特點，故開展試驗用藥品調配具有更大優(yōu)勢：（1）腫瘤患者治療方案通常包括化療前預處理、化療、化療后水化等醫(yī)囑，而日間PIVAS承擔了全醫(yī)囑的調配;臨床試驗抗腫瘤藥物治療方案除涉及試驗用藥品外，常規(guī)還開具了預處理醫(yī)囑，而日間PIVAS信息系統(tǒng)設定以每30 min為1批次，可實現(xiàn)對醫(yī)囑批次的合理安排，保障用藥流暢有序。（2）滿足不同試驗用藥品的穩(wěn)定性要求。對比普通藥品，抗腫瘤藥物輸液質量評估的維度更多，如在用法用量、療程、給藥順序、個體化等方面，且要求更為嚴格[16]。藥物穩(wěn)定性亦是日間PIVAS重點關注的問題，如環(huán)磷酰胺類穩(wěn)定性較差的藥品放置過久將影響其療效及安全性。而不同試驗用藥品穩(wěn)定性要求不同，如部分藥品要求于2～8 ℃取出并于室溫下放置30 min后方可進行稀釋溶解，而部分藥品又要求于2～8 ℃取出、2 h內稀釋并于4 h內輸注完畢。日間PIVAS可以通過合理安排臨床試驗用藥品的用藥順序和批次來更好地保障試驗用藥品的穩(wěn)定性，從而確保臨床試驗項目的順利開展。

目前，本院臨床試驗日間研究中心已順利運營3年，日間PIVAS已承接了70余項臨床試驗項目的調配工作，其中4個項目已順利結題，研究者、研究護士、臨床研究協(xié)調員、臨床科室等人員均反饋良好。日間PIVAS開展試驗用藥品調配工作模式能保證藥品批次的合理安排，保障用藥的流暢有序，并可滿足不同藥品的穩(wěn)定性要求，可提高試驗用藥品的調配管理水平，并進一步推動我國藥物臨床試驗項目的開展。但日間PIVAS也存在一些需要改進之處，如試驗用藥品配置難度參差不齊等。如何制訂一些更精細的管理流程（如試驗用藥品轉移與處置過程的審核、調配過程中避免產(chǎn)生污染的措施等來協(xié)助調配工作[17]），將是本課題組未來需進一步探討的內容。

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（收稿日期：2021-04-23 修回日期：2021-07-08）

（編輯：林 靜）