多酚化合物治療炎癥性腸病及腸纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李婉螢 趙健 陳浩坤 曾榛 李赫偉 宋家樂

中圖分類號 R285;R574 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2044-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.21

摘 要 目的：為多酚化合物在炎癥性腸?。↖BD）及腸纖維化預(yù)防和治療中的應(yīng)用提供參考。方法：檢索2002年1月-2021年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生過程中主要信號通路的影響進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：多酚化合物防治IBD及腸腸纖維化的作用機(jī)制主要是通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子β1/Smad、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路的活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)完成的。目前已知的多酚化合物中，姜黃素、黃芩苷、黃蜀葵花總黃酮、異苷草素、綠原酸及白藜蘆醇等被證實(shí)具有潛在的防治IBD及腸纖維化作用。由于現(xiàn)在缺乏有效的防治手段和相關(guān)的臨床研究，因此未來仍需進(jìn)一步開展多酚類活性成分及其藥理機(jī)制研究，并將其逐步應(yīng)用到IBD及腸纖維的防治中，為上述疾病臨床防治提供新思路。

關(guān)鍵詞 結(jié)腸炎;腸纖維化;多酚化合物;信號通路;研究進(jìn)展

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性腸道疾患，主要分為克羅恩?。–rohns disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）兩類，其發(fā)病主要與環(huán)境、遺傳、腸道菌群等多種因素造成的腸道黏膜屏障損傷和免疫穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)[1]。相關(guān)調(diào)查研究結(jié)果顯示，全球IBD發(fā)病率呈上升趨勢[2]，而亞洲地區(qū)的發(fā)病率更是急劇上升，且特別值得注意的是，我國IBD發(fā)病率高達(dá)1.74/10萬人[3]。腸纖維化是IBD的常見并發(fā)癥，主要是因?yàn)樵贗BD患者腸管受損創(chuàng)面不斷的愈合過程中會產(chǎn)生過度的膠原沉積，從而使IBD進(jìn)展并演變?yōu)闈u進(jìn)且不可逆的腸纖維化[4]。腸纖維化的主要病理表現(xiàn)為以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在腸組織中的過度合成、異常沉積以及腸道肌層的過度生長，其最終可導(dǎo)致腸腔狹窄，甚至引發(fā)腸梗阻，危及患者生命[5-6]。目前，IBD的治療雖取得了一定的進(jìn)展，但腸纖維化的發(fā)生率并未降低[7]。有研究指出，約75%的CD患者因伴發(fā)腸纖維化狹窄而需要手術(shù)治療，且易在術(shù)后1年復(fù)發(fā)，疾病的反復(fù)發(fā)作和遷延不愈給患者帶來身心傷害并造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[8-10]。

多酚化合物是一類植物次生代謝產(chǎn)物，是多羥基類化合物的總稱，其結(jié)構(gòu)包括1個(gè)或多個(gè)與羥基連接的糖殘基，還含有不同數(shù)量的苯環(huán)。根據(jù)所含苯環(huán)的數(shù)量以及連接這些環(huán)的結(jié)構(gòu)元素可將多酚化合物分為4類：酚酸類（沒食子酸、鞣花酸、綠原酸、阿魏酸、丹酚酸等）、類黃酮（黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮類、異類黃酮、黃烷醇類、花色素類等）、二苯乙烯類（白藜蘆醇、白皮杉醇等）和木脂素類（葉下珠脂素、橄欖脂素等）[11]。多酚化合物廣泛存在于天然中草藥中，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等活性[12-13]。IBD及腸纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前僅有的一些治療藥物（如美沙拉嗪和地塞米松等）存在著潛在的類固醇依賴和嚴(yán)重的感染等副作用，且不能從根本上改善患者的癥狀，防治效果有限[14]。研究表明，黃酮類、兒茶素類、醌類、木脂素類、單寧類等多酚化合物對IBD具有潛在的治療效果[15]。相關(guān)研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路參與了IBD及腸纖維化的發(fā)生發(fā)展[16-18]。為總結(jié)多酚化合物在治療IBD及腸纖維化方面的研究進(jìn)展，筆者檢索了2002年1月-2021年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生過程中主要信號通路的影響進(jìn)展作一綜述，旨在為多酚化合物在上述疾病防治中的應(yīng)用提供參考。

1 IBD及腸纖維化發(fā)生過程中的重要信號通路

1.1 TGF-β1/Smad信號通路

TGF-β1是一種多肽類細(xì)胞因子，對細(xì)胞的生長、增殖、分化具有調(diào)控作用，且參與自身免疫反應(yīng)、癌變、機(jī)會性感染和纖維化等的發(fā)病過程。作為常見的促纖維化因子，TGF-β1高表達(dá)會刺激腸道細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β和干擾素γ等促炎細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原和結(jié)締組織生長因子（CTGF）形成，導(dǎo)致ECM大量合成和沉積，進(jìn)而加速IBD及腸纖維化的發(fā)展[19-21]。Smad蛋白家族是TGF-β1的下游分子，分為受體激活型（Smad1、Smad2、Smad3）、通用型（Smad4）和抑制型（Smad7）等3類[22]。TGF-β1可與轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅰ型結(jié)合形成復(fù)合物，誘導(dǎo)Smad2/3磷酸化，并與Smad4形成三聚體復(fù)合物后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中，從而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生[23]。TGF-β1通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子抑制上皮表型標(biāo)志蛋白上皮鈣黏素的表達(dá)，增加α-SMA、波形蛋白、成纖維細(xì)胞特異蛋白1等間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)，產(chǎn)生過多的纖連蛋白和膠原等ECM重要成分，最終導(dǎo)致腸纖維化的形成[5，24]。Latella等[25]的研究表明，Smad3基因敲除小鼠能抵抗三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的腸纖維化，抑制α-SMA、CTGF、膠原Ⅰ～Ⅲ的表達(dá)。

1.2 PI3K/Akt/mTOR信號通路

PI3K是一種磷脂酰肌醇激酶，具有脂類激酶和蛋白激酶的雙重活性;Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為PI3K信號通路重要的下游靶點(diǎn);mTOR屬于PI3K家族，受生長因子、細(xì)胞因子、能量狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)等多種因素的影響[26]。PI3K/Akt/mTOR信號通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、運(yùn)動、存活，以及蛋白合成、基因轉(zhuǎn)錄等重要生理活動[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，跨膜蛋白受體酪氨酸激酶被細(xì)胞因子等因素激活后，可進(jìn)一步激活PI3K，活化的PI3K在磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶的作用下激活A(yù)kt，從而活化mTOR，而PI3K/Akt/mTOR信號通路激活可促進(jìn)炎癥因子[IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]的表達(dá)和分泌，并增強(qiáng)環(huán)氧合酶2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而推動IBD及腸纖維化的發(fā)展[17，28]。活化的mTOR可通過調(diào)控自噬相關(guān)因子（ATG、beclin-1）和微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ（LC-3Ⅱ）的活性來負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，從而增加TNF-α、IL-6等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄水平，最終擴(kuò)大炎癥反應(yīng)、加重組織損傷[29]。長期以來，探索IBD發(fā)病機(jī)制的動物模型為經(jīng)TNBS、葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠模型，其中TNBS誘導(dǎo)的腸炎接近人類的CD，DSS引起的腸炎組織病變類似于人類UC[30]。Rahmani等[31]的研究表明，PI3K抑制劑rigosertib對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠有改善作用，可抑制PI3K、Akt磷酸化，下調(diào)促纖維化因子和促炎細(xì)胞因子表達(dá)，減輕結(jié)腸炎癥及纖維化程度。

1.3 MAPK信號通路

MAPKs是一類存在于真核細(xì)胞中高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模塊，可將胞外信號（炎癥因子、生長因子、細(xì)菌病原體及其產(chǎn)物等）傳入胞內(nèi)，以激活MAPK使其磷酸化并轉(zhuǎn)入核內(nèi)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移，并參與組織炎癥的發(fā)生[32-33]。MAPKs家族主要分為3類：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK激酶[34]。其中，ERK將信號從表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，JNK參與調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和應(yīng)激的重要過程，而p38 MAPK在被激活后可調(diào)節(jié)下游炎癥因子的分泌和表達(dá)，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[35]。同時(shí)，MAPKs家族也參與了不同反應(yīng)過程的調(diào)控，如促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子即刻早期基因（c-fos）、激活蛋白1的活化，激活成纖維細(xì)胞，調(diào)控多種細(xì)胞因子的生成，參與IBD及腸纖維化的發(fā)生等[29]。動物研究也表明，p38 MAPK拮抗劑SB202190可抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-17A，從而緩解小鼠腸道炎癥[36]。

2 多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生的影響

2.1 姜黃素

姜黃素廣泛存在于各種中藥材及食物中，如莪術(shù)、姜黃等，是一種具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用的黃酮類物質(zhì)[37-38]。有學(xué)者在以10 ng/mL TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠腸上皮IEC-6細(xì)胞纖維化模型中，使用不同濃度的姜黃素進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L的姜黃素能明顯抑制TGF-β1誘導(dǎo)的上皮鈣黏素低表達(dá)及α-SMA高表達(dá);同時(shí)，該學(xué)者進(jìn)一步以TNBS誘導(dǎo)建立腸纖維化大鼠模型，除TNBS組外，其余4組大鼠從實(shí)驗(yàn)第1天開始分別灌胃50、100、200 mg/kg的姜黃素，連續(xù)給藥35 d后發(fā)現(xiàn)，姜黃素治療組和TNBS組大鼠的疾病活動指數(shù)（DAI）評分均較空白對照組顯著升高，而姜黃素3個(gè)劑量組的評分均顯著低于TNBS組，且改善效果呈劑量依賴性（P<0.05）;與50 mg/kg姜黃素比較，中、高劑量組（100、200 mg/kg）姜黃素可更明顯地抑制大鼠腸黏膜下層纖維化的發(fā)生，減少炎癥細(xì)胞的浸潤，還能明顯降低結(jié)腸膠原沉積，從而達(dá)到更好的抗炎、抗纖維化效果[39]。此外，有研究指出，連續(xù)7 d注射姜黃素（15、30、60 mg/kg）還可下調(diào)結(jié)腸炎模型小鼠結(jié)腸組織中自噬因子ATG5、beclin-1和LC-3Ⅱ的表達(dá)，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）的表達(dá)，表明姜黃素可抑制細(xì)胞自噬，緩解結(jié)腸炎模型小鼠的腸道炎癥，修復(fù)其受損的腸道黏膜[40]。

2.2 黃芩苷

黃芩苷是從中藥黃芩中提取所得的一種黃酮類成分，對腫瘤細(xì)胞、炎癥、病毒等都有良好的抑制作用[41]。Zhu等[42]的研究表明，用黃芩苷、PI3K/Akt拮抗劑及激動劑分別處理TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，黃芩苷（100 mg/kg，連續(xù)灌胃14 d）能夠有效改善TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，降低結(jié)腸組織中IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，增加IL-10的含量，促進(jìn)緊密連接蛋白ZO-1、β-連環(huán)蛋白表達(dá)，且PI3K/Akt拮抗劑的效果與黃芩苷相當(dāng)，表明黃芩苷緩解大鼠結(jié)腸炎的作用可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路來實(shí)現(xiàn)的。另一有研究表明，連續(xù)灌胃150 mg/kg的黃芩提取物（主要活性成分為黃芩苷）21 d后，TNBS誘導(dǎo)的腸纖維化模型大鼠的結(jié)腸質(zhì)量及長度、組織炎癥及纖維化程度均有所改善，膠原Ⅰ～Ⅲ、α-SMA、CTGF、TGF-β1、Smad3的表達(dá)均受到抑制，提示黃芩提取物可能是通過抑制TGF-β1/Smad信號通路來改善大鼠的腸纖維化[43]。

2.3 黃蜀葵花總黃酮

黃蜀葵花總黃酮常見于錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠，具有較強(qiáng)的抗纖維化、抗炎及抗感染等多重藥理活性[44]。研究表明，在以TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠腸上皮IEC-6細(xì)胞纖維化模型中，5、10、15 μg/mL的黃蜀葵花總黃酮能劑量依賴性地抑制模型細(xì)胞的遷移和侵襲，增加上皮鈣黏素、ZO-1等上皮標(biāo)志物的表達(dá)，并降低波形蛋白、神經(jīng)鈣黏素等間充質(zhì)標(biāo)志物的水平，減少EMT的發(fā)生，進(jìn)而抑制腸纖維化[45]。

2.4 異甘草素

異甘草素是從天然植物甘草的根中提取出的生物活性比較突出的一種類黃酮化合物，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化應(yīng)激等重要作用[46]。研究表明，連續(xù)灌胃30 mg/kg異甘草素10 d后，結(jié)腸炎模型小鼠體質(zhì)量減輕、腹瀉、大便出血等癥狀均有所緩解，DAI評分顯著降低;此外，異甘草素還能降低模型小鼠結(jié)腸組織中IL-6和TNF-α的表達(dá)，抑制ERK1/2、p38 MAPK的磷酸化和核因子κB的活化，從而發(fā)揮抗結(jié)腸炎作用[47]。

2.5 綠原酸

綠原酸是從忍冬的干芽或花中提取出的酚酸類化合物，也常見于其他中草藥中，如忍冬、山楂、杜仲等，具有抑菌、抗氧化、調(diào)節(jié)糖代謝和改善脂質(zhì)代謝等生物活性[48]。Gao等[49]的研究表明，采用5%DSS溶液誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠出現(xiàn)了結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞變性、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤等病理改變;經(jīng)柳氮磺胺吡啶（100 mg/kg）和綠原酸（30、60、120 mg/kg）干預(yù)后，模型小鼠的結(jié)腸黏膜損傷、炎癥細(xì)胞浸潤等病理改變均有明顯改善，血清和結(jié)腸組織中的炎癥因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）水平均顯著降低，且高劑量綠原酸和柳氮磺胺吡啶的效果更明顯（P<0.05）。此外，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，使用200 mg/kg綠原酸干預(yù)后，結(jié)腸炎模型小鼠體質(zhì)量減輕、結(jié)腸縮短、DAI評分升高等不良癥狀均明顯改善，結(jié)腸組織中ERK1/2、JNK1/2的磷酸化以及TNF-α、COX-2的表達(dá)均受到抑制，Bcl-2的表達(dá)有所上調(diào)，結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度得以減輕[50]。這些結(jié)果表明，綠原酸減輕結(jié)腸炎炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、緩解腸黏膜損傷的作用可能是通過MAPK/ERK/JNK信號通路來實(shí)現(xiàn)的。

2.6 白藜蘆醇

白藜蘆醇是從蓼科植物虎杖根莖中提取的天然多酚類物質(zhì)，也是我國傳統(tǒng)中藥虎杖的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗衰老等諸多作用[51]。有研究表明，輻射會導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激損傷，引起腸道炎癥，而連續(xù)灌胃白藜蘆醇（20 mg/kg，3周）對輻射誘發(fā)的大鼠腸道損傷有明顯的改善作用，且經(jīng)干預(yù)后，白藜蘆醇顯著抑制大鼠結(jié)腸組織中PI3K、Akt、mTOR蛋白的表達(dá)水平，降低丙二醛含量，升高谷胱甘肽和過氧化氫酶的水平，且明顯抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的高表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，減輕腸道炎癥[52]?？梢姡邹继J醇能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路來減輕輻射導(dǎo)致的腸道炎癥，是一種有前途的放療輔助劑。

3 結(jié)語

多酚化合物普遍存在于天然中草藥中，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等生物活性，其藥食同源作用已成為研究熱點(diǎn)之一[12-13]。多酚化合物的藥用價(jià)值已經(jīng)越來越被學(xué)者認(rèn)可，但其對IBD及腸纖維化治療效果的臨床研究則較為缺乏。未來可基于多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)進(jìn)一步開展多酚類活性成分及其藥理機(jī)制研究，并將其逐步應(yīng)用到IBD及腸纖維化的預(yù)防及治療中，以期為開發(fā)更安全有效的新藥奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2021-03-03 修回日期：2021-06-06）

（編輯：孫 冰）