基于BCPNN法對(duì)培門(mén)冬酶和左旋門(mén)冬酰胺酶上市后安全警戒信號(hào)的挖掘與評(píng)價(jià)

張妮 王紅力 鐘貴遵 龔軍 蒙龍 王惠來(lái) 肖劍文 賈運(yùn)濤

中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）16-2012-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.16

摘 要 目的：挖掘和評(píng)價(jià)培門(mén)冬酶（PEG-ASP）和左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）上市后的安全警戒信號(hào)，比較二者的安全性差異，為臨床安全合理用藥提供參考。方法：調(diào)取美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)2004年1月1日至2020年6月30日發(fā)布的PEG-ASP和L-ASP的藥品不良事件（ADE）報(bào)告，采用貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN），以信息成分（IC）下限（IC-2SD）>0且事件數(shù)≥3為條件，挖掘這兩種藥品的安全信號(hào)，重點(diǎn)評(píng)價(jià)和比較兩藥在胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、血管及淋巴管類、各類神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝及營(yíng)養(yǎng)類和各類檢查等8個(gè)系統(tǒng)器官分類中IC-2SD≥1.5的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)，并對(duì)特定ADE信號(hào)的IC值及其95%置信區(qū)間進(jìn)行時(shí)間掃描圖譜分析。結(jié)果與結(jié)論：以PEG-ASP、L-ASP為懷疑藥物的報(bào)告分別有2 324、3 824份，納入中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)分別為67、68個(gè)。其中，胃腸系統(tǒng)疾病中，篩選出兩藥的共同強(qiáng)信號(hào)為壞死性胰腺炎;肝膽系統(tǒng)疾病中，兩藥均有靜脈閉塞性肝病的強(qiáng)信號(hào)且該ADE未在二者的藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn);血液及淋巴系統(tǒng)疾病中，篩選出兩藥的共同強(qiáng)信號(hào)為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、凝血障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性骨髓再生障礙;血管及淋巴管類疾病中，除血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定外，L-ASP其余信號(hào)的IC值均高于PEG-ASP;各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，除顱內(nèi)出血外，L-ASP其余信號(hào)的IC值均高于PEG-ASP;免疫系統(tǒng)疾病中，L-ASP的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)為中強(qiáng)信號(hào)，而PEG-ASP的這一ADE為強(qiáng)信號(hào);代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病中，除腫瘤溶解綜合征外，L-ASP其余信號(hào)的IC值均高于PEG-ASP。時(shí)間掃描圖譜結(jié)果顯示，PEG-ASP的壞死性胰腺炎和凝血障礙2個(gè)信號(hào)為穩(wěn)定信號(hào)，而靜脈閉塞性肝病和超敏反應(yīng)2個(gè)信號(hào)為不穩(wěn)定信號(hào)，需繼續(xù)觀察;L-ASP的上述4個(gè)信號(hào)均為穩(wěn)定信號(hào)。臨床使用PEG-ASP或L-ASP時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注超敏反應(yīng)、凝血障礙、血栓、壞死性胰腺炎、靜脈閉塞性肝病和低蛋白血癥等安全問(wèn)題。

關(guān)鍵詞 培門(mén)冬酶;左旋門(mén)冬酰胺酶;不良事件;藥物安全;挖掘;美國(guó)FDA不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)

Mining and Evaluation of Post-marketing Safe Alert Signals of Pegaspargase and L-asparaginase Based on BCPNN Method

ZHANG Ni1，WANG Hongli1，ZHONG Guizun1，GONG Jun1，MENG Long2，WANG Huilai3，XIAO Jianwen4，JIA Yuntao5（1. School of Pharmacy/Medical Data Science Academy， Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China; 2. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China; 3. Information Center， the University Town Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 401331， China;? 4. Dept. of Hematology and Oncology， Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014，China;5. Dept. of Pharmacy/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics/National Clinical Research Center for Child Health and Disorders， Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To mine and evaluate the post-marketing safety alert signals of pegaspargase （PEG-ASP） and L-asparaginase （L-ASP）， and compare the safety differences between them， so as to provide reference for clinical safe and rational drug use. METHODS： The adverse drug event （ADE） reports of PEG-ASP and L-ASP issued by FDA adverse event reporting system from Jan. 1st， 2004-Jun. 30th， 2020 were retrieved.? BCPNN method was used to mine the safety signals of these two drugs under the condition that the lower limit of information component （IC-2SD）>0 and the number of events ≥3. The medium and strong signals of two drugs with IC-2SD≥1.5 were evaluated and compared in 8 system organ class， such as gastrointestinal system， hepatobiliary system， blood and lymphatic system， blood vessels and lymphatic vessels， nervous system， immune system， metabolism and nutrition， various examinations. IC value of specific ADE signal and its 95% confidence interval were analyzed by time scanning spectrum. RESULTS & CONCLUSIONS： The reports of PEG-ASP and L-ASP as suspected drugs were 2 324 and 3 824; 67 and 68 medium and strong signals were included， respectively. In gastrointestinal system， the common strong signal of PEG-ASP and L-ASP was necrotic pancreatitis. In hepatobiliary system， both of them showed strong signal in venoocclusive liver disease， and this ADE was not included in the drug instruction. In blood and lymphatic system， common strong signals of the two drugs were febrile neutropenia， coagulation disorder， neutropenia and febrile bone marrow regeneration disorder; in blood vessels and lymphatic vessels， in addition to haemodynamic instability， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP. In nervous system， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP except for intracranial haemorrhage. In immune system， anaphylactic reaction was a medium signal for L-ASP but was a strong signal for PEG-ASP. In metabolism and nutritional diseases， except for tumor lysis syndrome， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP. The results of time scanning spectrum showed that the signals of necrotic pancreatitis and coagulation disorder of PEG-ASP were stable， while the signals of venoocclusive liver disease and hypersensitivity were unstable and needed to be observed; above four signals of L-ASP were stable signals. When using PEG-ASP or L-ASP clinically， close attention should be paid to the safety problems such as hypersensitivity， coagulation disorder， thrombosis， necrotic pancreatitis， venoocclusive liver disease and hypoproteinemia.

KEYWORDS? ?Pegaspargase; L-asparaginase; Adverse event; Drug safety; Mining; FDA adverse event reporting system

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是人類惡性血液病之一，占所有白血病的15%左右，占急性白血病的30%～40%;其惡性程度高、易復(fù)發(fā)且預(yù)后不良，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。左旋門(mén)冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）于20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)并用于白血病等的臨床治療，是改善ALL患者預(yù)后的關(guān)鍵藥物之一[2-3]。培門(mén)冬酶（pegaspargase，PEG-ASP）是L-ASP與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇5000共價(jià)結(jié)合而制得的酶制劑，于1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，于2006年被FDA批準(zhǔn)為兒童ALL聯(lián)合化療的一線藥物，并于2009年被我國(guó)批準(zhǔn)用于治療兒童ALL[4]。PEG-ASP最早被用于L-ASP過(guò)敏患者的二線治療，近年來(lái)在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越多。L-ASP和PEG-ASP在提高ALL患者緩解率和改善其預(yù)后方面均發(fā)揮了重要作用[5]。

有研究指出，L-ASP和PEG-ASP在不良反應(yīng)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6];也有研究指出，二者在ALL患兒化療過(guò)程中過(guò)敏反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。在目前多個(gè)研究中，關(guān)于PEG-ASP和L-ASP的安全性對(duì)比結(jié)果不一[8]，仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)?；谏鲜鲈?，本研究通過(guò)提取分析來(lái)源于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)——美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）中的相關(guān)信息，采用藥物警戒領(lǐng)域中的信號(hào)挖掘技術(shù)對(duì)PEG-ASP和L-ASP涉及的重點(diǎn)系統(tǒng)信號(hào)進(jìn)行挖掘，比較二者的安全性差異，以期為其臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)采用人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）對(duì)藥物不良事件（adverse drug event，ADE）進(jìn)行編碼，于2004年開(kāi)始對(duì)外公布，其ADE原始報(bào)告規(guī)整程度高，數(shù)據(jù)均經(jīng)結(jié)構(gòu)化處理，可用信息量大[9]。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigil FDA工具（http：//h2876314.stratoserver.net：8080/OV2/search/），該站點(diǎn)通過(guò)對(duì)接應(yīng)用程序接口（application program interface，API）直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的ADE報(bào)告信息，數(shù)據(jù)提取效率高且準(zhǔn)確[10]。調(diào)取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2004年1月1日至2020年6月30日發(fā)布的ADE報(bào)告，限定目標(biāo)藥物通用名為“pegaspargase”“asparaginase”，得到目標(biāo)藥物的ADE報(bào)告。對(duì)納入報(bào)告的患者性別、年齡及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比例失衡測(cè)量法是國(guó)際上常用的ADE信號(hào)挖掘方法，分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩大類[11]。本研究采用貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）進(jìn)行信號(hào)挖掘?；诮?jīng)典的比值失衡測(cè)量法的四格表（表1），計(jì)算出信息成分（information component，IC）值[12]。若IC>0，說(shuō)明懷疑藥物與ADE之間存在某種聯(lián)系，且該值的大小反映懷疑藥物與ADE之間聯(lián)系的強(qiáng)弱（值越大表示此ADE與懷疑藥物的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)）[13]。同時(shí)，以IC下限（IC-2SD）作為信號(hào)檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，IC-2SD>0即為陽(yáng)性信號(hào);00且事件數(shù)≥3[15]，主要評(píng)價(jià)和比較IC-2SD≥1.5的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)。

此外，為體現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中隨時(shí)間推移整年度目標(biāo)ADE報(bào)告數(shù)增加時(shí)信號(hào)的變化趨勢(shì)，本研究對(duì)特定的ADE繪制了2004-2019年IC值及其95%置信區(qū)間的時(shí)間掃描圖譜，若該圖譜呈平穩(wěn)或上升趨勢(shì)且置信區(qū)間逐漸變窄，則提示信號(hào)穩(wěn)定且關(guān)聯(lián)性強(qiáng);若呈波動(dòng)趨勢(shì)則提示信號(hào)不穩(wěn)定、關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)[16]。

1.4 重點(diǎn)系統(tǒng)選擇

門(mén)冬酰胺酶類藥品說(shuō)明書(shū)及既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究中關(guān)注較高的ADE包括超敏反應(yīng)、凝血功能異常、血栓、胰腺炎、肝功能異常及代謝相關(guān)ADE[17-18]，因此本研究將重點(diǎn)系統(tǒng)定義為與上述6種ADE相關(guān)的系統(tǒng)，按系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）分別為胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、血管及淋巴管類、各類神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝及營(yíng)養(yǎng)類、各類檢查等8個(gè)。本研究主要評(píng)價(jià)和比較PEG-ASP和L-ASP在上述8個(gè)重點(diǎn)系統(tǒng)中IC-2SD≥1.5的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)。

2 結(jié)果

2.1 ADE上報(bào)基本情況

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中，2004年1月1日至2020年6月30日發(fā)布的ADE報(bào)告共9 150 234份，其中PEG-ASP為懷疑藥物的報(bào)告為2 324份，L-ASP為懷疑藥物的報(bào)告為3 824份。在患者性別構(gòu)成上，兩者報(bào)告均以男性患者為主，PEG-ASP男性報(bào)告1 011份，女性報(bào)告890份;L-ASP男性報(bào)告1 390份，女性報(bào)告1 219份。PEG-ASP和L-ASP的ADE報(bào)告患者年齡均集中在18歲以下，轉(zhuǎn)歸以住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)為主，詳見(jiàn)表2。

2.2 重點(diǎn)系統(tǒng)的信號(hào)篩選結(jié)果

檢出初始陽(yáng)性信號(hào)1 755個(gè)，其中PEG-ASP為896個(gè)、L-ASP為859個(gè)。經(jīng)篩選后，共檢出中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)512個(gè)，其中PEG-ASP為250個(gè)、L-ASP為262個(gè);排除非重點(diǎn)系統(tǒng)后，最終納入8個(gè)重點(diǎn)系統(tǒng)的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)135個(gè)，其中PEG-ASP為67個(gè)、L-ASP為68個(gè)信號(hào)，詳見(jiàn)圖1。

2.3 PEG-ASP和L-ASP在重點(diǎn)系統(tǒng)中的中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)分布

為了對(duì)PEG-ASP和L-ASP的重點(diǎn)系統(tǒng)信號(hào)進(jìn)行可視化對(duì)比，本研究采用GraphPad Prism 5.0軟件繪制了兩藥在8個(gè)重點(diǎn)系統(tǒng)中ADE信號(hào)IC值及其95%置信區(qū)間的森林圖，結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2可知，胃腸系統(tǒng)疾病中，本研究篩選出PEG-ASP的腹水、結(jié)腸炎、腸套疊、壞死性胰腺炎和胃腸壞死等5個(gè)強(qiáng)信號(hào)，篩選出L-ASP的胰腺假性囊腫、急性胰腺炎、壞死性胰腺炎和出血性胰腺炎等4個(gè)強(qiáng)信號(hào)。肝膽系統(tǒng)疾病中，強(qiáng)信號(hào)主要集中在PEG-ASP;PEG-ASP和L-ASP均有靜脈閉塞性肝病的強(qiáng)信號(hào)，且該ADE均未在二者的藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)。血液及淋巴系統(tǒng)疾病中，篩選出PEG-ASP的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、低纖維蛋白原血癥、凝血障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性骨髓再生障礙和彌散性血管內(nèi)凝血等6個(gè)強(qiáng)信號(hào)，篩選出L-ASP的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、凝血障礙、發(fā)熱性骨髓再生障礙和中性粒細(xì)胞減少癥等4個(gè)強(qiáng)信號(hào)。血管及淋巴管類疾病中，除PEG-ASP的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定IC值較L-ASP高外，其余8個(gè)信號(hào)L-ASP的IC值均高于PEG-ASP。各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，篩選出PEG-ASP的5個(gè)強(qiáng)信號(hào)，篩選出L-ASP的7個(gè)強(qiáng)信號(hào)。免疫系統(tǒng)疾病中，除PEG-ASP的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)IC值較L-ASP高外，其余2個(gè)信號(hào)的IC值均是L-ASP的更高。代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病中，篩選出PEG-ASP的高甘油三酯血癥、高血糖癥、低白蛋白血癥和高氨血癥等4個(gè)強(qiáng)信號(hào)，篩選出L-ASP的高氨血癥和腫瘤溶解綜合征等2個(gè)強(qiáng)信號(hào)。

2.4 特定ADE信號(hào)的時(shí)間掃描圖譜分析

壞死性胰腺炎、凝血障礙和超敏反應(yīng)是既往研究關(guān)注較多且IC值相對(duì)較高的ADE信號(hào)，靜脈閉塞性肝病是PEG-ASP和L-ASP藥品說(shuō)明書(shū)均未收錄的且IC值較高的ADE信號(hào)。以上述4個(gè)ADE信號(hào)為特定的ADE信號(hào)，本研究采用GraphPad Prism 5.0軟件繪制其時(shí)間掃描圖譜，結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。

由圖3可知，PEG-ASP的壞死性胰腺炎和凝血障礙信號(hào)分別在2007、2004年出現(xiàn);隨著報(bào)告的累積，圖譜逐漸上升且置信區(qū)間逐漸變窄，提示信號(hào)趨于穩(wěn)定。靜脈閉塞性肝病和超敏反應(yīng)的信號(hào)則在2017、2004年出現(xiàn)，總體看來(lái)信號(hào)不穩(wěn)定，需繼續(xù)觀察。

由圖4可知，L-ASP的壞死性胰腺炎、靜脈閉塞性肝病、凝血障礙及超敏反應(yīng)等4個(gè)信號(hào)分別在2005、2004、2005、2013年出現(xiàn)，隨著報(bào)告數(shù)的累積，圖譜逐漸上升或平穩(wěn)且置信區(qū)間逐漸變窄，提示信號(hào)趨于穩(wěn)定。

3 討論

本研究利用大型公開(kāi)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)——FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，采用比值失衡測(cè)量法對(duì)PEG-ASP和L-ASP的ADE信號(hào)進(jìn)行挖掘與分析。該方法是國(guó)際上常用的信號(hào)挖掘方法，分為頻數(shù)法[報(bào)告比值比法、比例報(bào)告比值比法、綜合標(biāo)準(zhǔn)法]和貝葉斯法（如BCPNN法、伽瑪泊松分布縮減法）[19]。由于BCPNN法結(jié)果可靠、穩(wěn)定性較高[20]，因此本研究采用BCPNN法對(duì)PEG-ASP和L-ASP進(jìn)行重點(diǎn)系統(tǒng)信號(hào)檢測(cè)。結(jié)果，從9 150 234份ADE報(bào)告中最終挖掘出涉及胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)等8個(gè)重點(diǎn)系統(tǒng)的PEG-ASP中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào)67個(gè)，L-ASP中強(qiáng)及強(qiáng)信號(hào) 68個(gè)。

3.1 胃腸系統(tǒng)疾病

胃腸系統(tǒng)ADE為PEG-ASP和L-ASP的臨床常見(jiàn)ADE，其中較嚴(yán)重的ADE為胰腺炎。本研究結(jié)果顯示，PEG-ASP和L-ASP均有胰腺炎信號(hào)檢出，其中壞死性胰腺炎信號(hào)穩(wěn)定且與兩藥的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。胰腺炎是兩藥值得關(guān)注的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，文獻(xiàn)報(bào)道，在L-ASP治療期間，患者的胰腺炎發(fā)生率為2%～18%，是重要的相關(guān)致死原因之一[21]。目前，兩藥引起胰腺炎的機(jī)制尚不明確，但既往研究認(rèn)為可能與門(mén)冬酰胺全身消耗、血漿氨基酸水平不均衡、胰腺腺泡細(xì)胞中酶轉(zhuǎn)移機(jī)制被破壞和遺傳因素等有關(guān)[22]。因此，在使用PEG-ASP或L-ASP治療時(shí)，患者若發(fā)生胰腺炎應(yīng)盡早治療，且必要時(shí)可考慮停用上述藥物[23]。

3.2 肝膽系統(tǒng)疾病與代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病

值得注意的是，肝膽系統(tǒng)中的ADE信號(hào)以靜脈閉塞性肝病最為突出，且該ADE未被PEG-ASP和L-ASP的藥品說(shuō)明書(shū)收錄。靜脈閉塞性肝病又稱肝竇阻塞綜合征，是各種原因造成的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落而形成微血栓，最終引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門(mén)靜脈高壓的肝血管性疾病[24]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，門(mén)冬酰胺酶類藥物不是直接造成靜脈閉塞性肝病的原因，然而其可能通過(guò)抑制其他藥物代謝和誘導(dǎo)低蛋白血癥而直接或間接地引起肝毒性，如化療期間聯(lián)用6-巰基嘌呤會(huì)增加后者的肝毒性繼而引發(fā)靜脈閉塞性肝病[25]。本研究結(jié)果顯示，PEG-ASP的低蛋白血癥信號(hào)的IC值較L-ASP高，與文獻(xiàn)[26]一致。因此，當(dāng)使用PEG-ASP或L-ASP與6-巰基嘌呤聯(lián)合化療或出現(xiàn)低蛋白血癥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，包括氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶等指標(biāo)，警惕靜脈閉塞性肝病的發(fā)生。

3.3 血液及淋巴系統(tǒng)疾病、血管及淋巴管類疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查

凝血功能障礙及血栓形成是PEG-ASP和L-ASP治療ALL的常見(jiàn)ADE。本研究顯示，在血管及淋巴管類、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，檢出的L-ASP相關(guān)凝血指標(biāo)異常及血栓形成的IC值均高于PEG-ASP，同時(shí)兩藥在各類檢查中也檢出活化部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)、抗凝血酶Ⅲ抗體減少、血纖維蛋白原降低等ADE信號(hào)，時(shí)間掃描圖譜也顯示出凝血障礙這一信號(hào)關(guān)聯(lián)性強(qiáng)且較為穩(wěn)定。有研究表明，多數(shù)凝血因子為蛋白質(zhì)，由于PEG-ASP和L-ASP會(huì)引起包括抗凝血酶、蛋白C等蛋白質(zhì)合成原料減少，進(jìn)而造成凝血因子合成減少，血纖維蛋白原及多種凝血因子濃度降低，引發(fā)凝血功能障礙，同時(shí)血液處于高凝狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致血栓形成[27-28]。因此，臨床需在使用PEG-ASP和L-ASP時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的出血癥狀、凝血指標(biāo)及血栓形成等相關(guān)ADE，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療。

3.4 免疫系統(tǒng)疾病

本研究結(jié)果顯示，L-ASP超敏反應(yīng)的IC值高于PEG-ASP，時(shí)間掃描圖譜顯示，L-ASP的超敏反應(yīng)信號(hào)穩(wěn)定且關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，與張羽等[29]的研究結(jié)果一致。PEG-ASP和L-ASP均是從細(xì)菌中提取的蛋白，患者常因體內(nèi)新生對(duì)抗該異物蛋白的抗體而引發(fā)超敏反應(yīng)[30]。有研究顯示，PEG-ASP較L-ASP降低了蛋白的免疫原性及免疫系統(tǒng)對(duì)異體蛋白的識(shí)別度，從而減少了超敏反應(yīng)的發(fā)生[31]。但值得注意的是，檢出PEG-ASP的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)為強(qiáng)信號(hào)，而L-ASP的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)為弱信號(hào)。Sahiner等[32]的回顧性分析顯示，2例PEG-ASP引起的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)即便是在皮試和脫敏的條件下依然會(huì)發(fā)生。因此，在使用PEG-ASP或L-ASP時(shí)應(yīng)密切觀察患者的超敏反應(yīng)。

本研究借助的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)為自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，存在著漏報(bào)的可能性，同時(shí)數(shù)據(jù)完整性欠佳，故無(wú)法準(zhǔn)確進(jìn)行用藥劑量、療程等相關(guān)因素分析，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚;此外，所有的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果僅提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但是否真正具有因果關(guān)系仍需進(jìn)一步的評(píng)估和研究。盡管如此，本研究仍以信號(hào)挖掘方法證實(shí)了之前臨床研究所報(bào)道的門(mén)冬酰胺酶類制劑導(dǎo)致的超敏反應(yīng)、凝血功能障礙、血栓形成、胰腺炎、肝功能異常及代謝相關(guān)ADE，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兩藥上述安全問(wèn)題的監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2021-03-09 修回日期：2021-07-15）

（編輯：鄒麗娟）