白介素-6、降鈣素原及C-反應(yīng)蛋白對兒童急性闌尾炎伴穿孔的預(yù)測價(jià)值研究

張 林 張 聰 李 勇 尹 強(qiáng) 黃彩芝 余翠花

急性闌尾炎（acute appendicitis，AA）是兒童最常見的急腹癥，其發(fā)病年齡范圍廣，重癥較多，需早診早治。AA患者（尤其是嬰幼兒）多以發(fā)熱、易激惹、厭食、嗜睡等表現(xiàn)就診，早期表現(xiàn)不典型，易誤診、漏診，進(jìn)而有可能伴發(fā)闌尾穿孔，引起局限性或彌漫性腹膜炎、腸梗阻、膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。因此，近年來不少研究者致力于尋找能早期診斷AA并預(yù)測患者是否伴發(fā)闌尾穿孔的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［2］。目前，已有不少關(guān)于白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥標(biāo)志物在感染性疾病中診斷價(jià)值的報(bào)道，例如上述指標(biāo)對成人或兒童急性闌尾炎的診斷價(jià)值、嚴(yán)重程度判斷等［3，4］。但是，目前尚沒有較好的預(yù)測兒童急性闌尾炎發(fā)生闌尾穿孔的模型，因此這些炎癥指標(biāo)預(yù)測兒童急性闌尾炎發(fā)生闌尾穿孔的價(jià)值尚存在爭議［5，6］。本研究旨在探討IL-6、PCT及CRP對兒童急性闌尾炎發(fā)生穿孔的預(yù)測價(jià)值，以期為早期發(fā)現(xiàn)闌尾穿孔提供依據(jù)。

材料與方法

一、研究對象

收集2020年1月1日至2020年12月31日湖南省兒童醫(yī)院及長沙市第三醫(yī)院診斷為兒童急性闌尾炎且進(jìn)行了闌尾切除手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺功能疾病、肝腎功能異常、內(nèi)分泌疾病、血液病及實(shí)體瘤等并發(fā)闌尾炎；②過敏性紫癜（腹型）；③闌尾炎合并梅克爾憩室、回盲部腫瘤及闌尾周圍膿腫等；④近7 d內(nèi)使用過抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。排除膿毒血癥伴多器官功能衰竭12例，白血病5例，噬血細(xì)胞綜合征2例，近期使用了糖皮質(zhì)激素2例。最終納入研究的急性闌尾炎患者共307例。依據(jù)是否伴發(fā)穿孔分為穿孔組（n＝224）和未穿孔組（n＝83）；穿孔組以急性壞疽性闌尾炎為主（急性化膿性闌尾炎30例，急性壞疽性闌尾炎194例）；83例未穿孔患者中，急性單純性闌尾炎63例，急性化膿性闌尾炎20例。兩組患者年齡、性別、身高、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明具有可比性，見表1。

表1 急性闌尾炎穿孔組與未穿孔組患者一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data for AA with or without perforation（±s）

表1 急性闌尾炎穿孔組與未穿孔組患者一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data for AA with or without perforation（±s）

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬簽署了知情同意書。

二、相關(guān)定義

診斷闌尾炎的影像學(xué)依據(jù)［7］：超聲檢查提示闌尾腫脹呈“指狀”低回聲，管壁增厚，黏膜回聲增強(qiáng)，闌尾管腔可見積液而擴(kuò)張。CT檢查提示闌尾盲腸壁水腫、增厚，闌尾周圍膿腫與腫塊，右下腹闌尾及盲腸周圍脂肪間隙模糊、密度增加，闌尾周圍脂肪層出現(xiàn)片絮狀或條紋狀密度增高影，邊界不清等。闌尾炎術(shù)中穿孔的診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾壁存在全層孔洞樣缺損［7］。闌尾炎穿孔的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)闌尾壁累及漿膜層的破裂［7］。

三、治療過程及資料收集

記錄符合納入標(biāo)準(zhǔn)者的一般人口學(xué)資料（性別、年齡、身高、體重）和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如WBC、N%、CRP、PCT、IL-6等）。

四、研究方法

對于初步診斷為急性闌尾炎的患者于入院后手術(shù)前空腹8 h，抽取靜脈血用于血常規(guī)、IL-6、PCT及CRP等檢查。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與分析。對于性別等計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分析，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對于年齡、身高、體重等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對于IL-6、PCT及CRP等非正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)和四分位間距M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（ROC curve，ROC），判斷各指標(biāo)預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及曲線下面積（area under curve，AUC），并比較其診斷效能。以急性闌尾炎患者是否發(fā)生穿孔作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，采用向前逐步引入法（forward LR法）進(jìn)行Logistic回歸，分析各指標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、急性闌尾炎穿孔組與未穿孔組各指標(biāo)的比較

急性闌尾炎穿孔組的IL-6、PCT、CRP水平均高于未穿孔組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）及中性粒細(xì)胞比值（neutrophil ratio，N%）的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 急性闌尾炎患者中穿孔組與未穿孔組各指標(biāo)的比較［M，（P25，P75）］Table 2 Comparison of markers for AA with or without perforation［M，（P25，P75）］

二、IL-6、PCT、CRP對于急性闌尾炎發(fā)生穿孔的診斷效能

以術(shù)中所見為判斷闌尾穿孔的金標(biāo)準(zhǔn)，繪制三個(gè)指標(biāo)預(yù)測AA發(fā)生穿孔的ROC曲線，三者均具有較好的診斷效能（P＜0.05），以IL-6的ROC曲線下面積最大。其中，IL-6靈敏度最高、特異度適中，均達(dá)75.0%以上；CRP特異度最高而靈敏度較低；PCT靈敏度低、特異度適中，詳見表3及圖1。

圖1 IL-6、PCT、CRP預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的ROC曲線Fig.1 ROCcurves of IL-6，PCT and CRPfor diagnosing perforation in AA

表3 IL-6、PCT與CRP預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的診斷效能Table 3 Diagnostic performance of IL-6，PCT and CRP for perforation in AA

三、IL-6、PCT、CRP對于急性闌尾炎發(fā)生穿孔的Logistic回歸分析

當(dāng)以IL-6、PCT、CRP的最佳閾值將三者劃分為二分類變量做Logistic回歸分析，IL-6＞36.6 pg／mL及CRP＞57.9 mg／L可獨(dú)立預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的指標(biāo)（P＜0.05），詳見表4。

表4 IL-6、PCT、CRP預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的Logistic回歸分析Table 4 Logistic analysis of IL-6，PCT and CRP for discriminating perforation in acute appendicitis

四、以IL-6及CRP作為二分類變量的聯(lián)合檢測

根據(jù)Logistic回歸方程的P值預(yù)測AA發(fā)生闌尾穿孔的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)其曲線下面積為0.784（0.683～0.885），比較曲線下面積發(fā)現(xiàn)其診斷效能并未優(yōu)于IL-6、PCT及CRP單獨(dú)檢測，Z值分別為0.655、1.932、0.997，P＞0.05。

討 論

PCT是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素前體物質(zhì)，在正常人體中含量常低于0.05 ng／mL，機(jī)體感染病原體后2 h PCT開始上升，6 h可達(dá)峰值。PCT對于區(qū)分細(xì)菌與病毒感染以及其他非感染性炎癥，具有較好的診斷效能，常在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)急劇上升，且與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［8］。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急慢性感染、手術(shù)創(chuàng)傷、惡性腫瘤等情況下可出現(xiàn)迅速上升，廣泛用于感染性疾病的診斷與監(jiān)測［9］。IL-6是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，在發(fā)生內(nèi)外傷、手術(shù)、應(yīng)激狀態(tài)、感染、腦死亡、腫瘤以及其他情況的急性炎癥反應(yīng)時(shí)立即升高［5］。目前已有不少文獻(xiàn)報(bào)道了上述3個(gè)指標(biāo)對急性闌尾炎的診斷價(jià)值，但它們對于AA嚴(yán)重程度的判斷尚存在爭議［3，6，8］。本研究中穿孔組的PCT、CRP及IL-6高于非穿孔組，說明這3個(gè)指標(biāo)對急性闌尾炎發(fā)生闌尾穿孔有較好的預(yù)測作用。

急性闌尾炎病理類型分為單純性、化膿性和壞疽性三種［10］。單純性闌尾炎感染輕對機(jī)體的影響較小，預(yù)后較好［11］?；撔院蛪木倚躁@尾炎（尤其是發(fā)生穿孔者）感染重，炎癥腹腔內(nèi)播散，治療相對困難［12］。以往對于兒童闌尾炎的治療，多建議手術(shù)切除［1］。近年來有研究證實(shí)：單純性闌尾炎采用抗生素保守治療具有可行性，且保守治療安全、有效、費(fèi)用較低，易被患者及家長接受［11，13］。部分單純性闌尾炎病例并未出現(xiàn)腹膜炎、闌尾穿孔等更嚴(yán)重的情況，可能進(jìn)行了并非必要的手術(shù)。本研究中83例未穿孔闌尾炎患者中63例為單純性AA；而闌尾穿孔主要發(fā)生在壞疽性闌尾炎患者中（194／224）。這也是本研究未將所有患者按傳統(tǒng)的病理學(xué)類型分組（即單純性、化膿性及壞疽性闌尾炎）進(jìn)行比較的原因。IL-6是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，是急性期炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，其含量能準(zhǔn)確反映組織損傷及炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度［6］。IL-6診斷闌尾炎穿孔的靈敏度高于PCT及CRP，與尹娟［14］及陳穎婷等［15］的報(bào)道類似，可能是因?yàn)檠装Y反應(yīng)時(shí)IL-6即刻上升，早于PCT及CRP，說明IL-6可早期預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔。CRP診斷闌尾穿孔的特異度及陽性預(yù)測值較高，而靈敏度較低，與Yang等［4］的結(jié)果相似。PCT的診斷效能略低于IL-6及CRP，考慮其檢測成本較高，對于判斷闌尾穿孔可作為備選指標(biāo)。本研究3種炎癥指標(biāo)中，IL-6的ROC曲線下面積最大，診斷效能優(yōu)于PCT及CRP。因此，利用IL-6、PCT及CRP判斷急性闌尾炎是否伴發(fā)穿孔具有一定的臨床意義，可減少不必要的單純性闌尾炎的切除手術(shù)，這與Haghi等［16］的研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6＞36.6 pg／mL及CRP＞57.9 mg／L可作為預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的指標(biāo)（P＜0.05），OR值分別為3.869和4.742。即當(dāng)IL-6＞36.6 pg／mL及CRP＞57.9 mg／L時(shí)，AA發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)是IL-6或CRP較低者的3.869倍及4.742倍。由于二者聯(lián)合檢測診斷效能并不優(yōu)于IL-6、PCT及CRP，因此不建議多指標(biāo)的聯(lián)合檢測而增加不必要的醫(yī)療成本。CRP的檢測成本低廉、操作簡便?？紤]到急性闌尾炎早期診斷及治療的重要性，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者癥狀及體征，利用IL-6檢測的高靈敏度、CRP的低成本及便捷性，進(jìn)行綜合判斷，減少漏診，改善AA患者的臨床結(jié)局。

本研究存在一定的局限性。首先，病例僅來源于兩家醫(yī)院，具有選擇偏倚，故指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值不具備普適性；其次，少數(shù)疑似單純性急性闌尾炎患者因癥狀較輕，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)、未進(jìn)行手術(shù)治療而未被納入本研究，可能導(dǎo)致一定的選擇偏倚；第三，由于患者來院就診時(shí)可能處于急性闌尾炎發(fā)病后的不同時(shí)程，而各種炎癥指標(biāo)因半衰期不同而升高幅度不一致，會存在一定誤差。

綜上所述，IL-6、PCT及CRP預(yù)測急性闌尾炎是否發(fā)生穿孔具有一定價(jià)值，但I(xiàn)L-6的診斷效能優(yōu)于PCT及CRP；IL-6＞36.6 pg／mL及CRP＞57.9 mg／L可獨(dú)立預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔。