阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進展的晚期惡性腫瘤的臨床研究△

王娜，謝驥，王濤，周亞麗，周思妤，趙倩格，趙昌波，李婷，張燕平，王婷，宋飛雪#

1蘭州大學第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，蘭州 730000

2蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000

惡性腫瘤是中國居民死亡的主要原因之一，其發(fā)病率及病死率均逐年增加，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步、醫(yī)保政策的普及和就醫(yī)率的提高，惡性腫瘤的診斷率不斷提高。目前惡性腫瘤的治療療效較以前已有很大提高，但大部分惡性腫瘤（如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等）的早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已進展至晚期，治療效果欠佳，復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者生活質(zhì)量較低。惡性腫瘤的早期治療以手術(shù)為主，部分腫瘤（如頭頸部腫瘤、宮頸癌等）的治療以放療為主，中晚期腫瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療。在真實世界的臨床研究中，中晚期腫瘤患者的手術(shù)率較低，放療療效欠佳，主要以化療為主，驅(qū)動基因陽性的非小細胞肺癌等惡性腫瘤可選擇靶向治療，大部分中晚期腫瘤以化療為主。雖然近年來程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 稱PD-L1）抑制劑應用于惡性腫瘤的治療較以前明顯增多，但其費用較高，有效率較低，而且需更精準地篩選獲益人群，因此迫切需要尋找多靶點以及對多種腫瘤有效的藥物。目前抗血管生成藥物貝伐珠單抗、阿帕替尼等均顯示了良好的療效，阿帕替尼為口服靶向藥物，其抗腫瘤效果好，在臨床中的應用更加廣泛，它是全球第一個在晚期胃癌中被證實有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其可以高度選擇性競爭細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導通路，抑制腫瘤新生血管生成。因阿帕替尼口服方便且患者依從性好，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)及中國臨床腫瘤學會指南均推薦其作為胃癌的三線治療藥物。在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，很多其他惡性腫瘤患者一線以上使用阿帕替尼聯(lián)合化療可取得較二線單純化療更好的療效，同時不良反應可耐受。本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進展的惡性腫瘤的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016 年7 月至2020 年6 月于蘭州大學第二醫(yī)院經(jīng)一線以上化療后進展的100 例晚期惡性腫瘤患者。納入標準：①經(jīng)病理學檢查確診為晚期惡性腫瘤；②預計生存時間﹥6 個月；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2 分，無其他嚴重基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥；④心、肺、肝、腎、腦功能正常；⑤經(jīng)一線以上化療后病情進展；⑥具有至少一個可測量的腫瘤靶病灶；⑦無腫瘤相關(guān)的出血史及出血傾向；⑧無未愈合傷口。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③年齡﹤18歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（

n

=47，采用阿帕替尼聯(lián)合化療）和對照組（

n

=53，采用單純化療）。兩組患者的年齡、性別、ECOG 體力狀況評分、治療線數(shù)及腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

研究組患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療，甲磺酸阿帕替尼：0.50 g，口服，每天一次，若0.50 g 劑量不耐受可調(diào)整為0.25 g，口服，每天一次；持續(xù)服用至腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應，同時聯(lián)合各類型腫瘤治療指南推薦的標準方案化療。對照組患者采用單純化療，化療方案均為指南推薦的標準方案，選擇化療方案時避免半年內(nèi)使用過的藥物。

1.3 療效評價

采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版進行療效評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應評價及處理

采用美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0 版評價患者的不良反應，分為0～4 級。不良反應處理：①對于1～2 級不良反應，如出現(xiàn)口腔炎及手足綜合征，采用外用藥物治療；出現(xiàn)骨髓抑制，采用重組人粒細胞集落刺激因子或重組人白細胞介素-11 或重組血小板生成素治療；出現(xiàn)高血壓，采用標準規(guī)范的降壓藥物治療。②對于3～4 級不良反應，停藥觀察，不良反應改善至1～2 級時再次用藥，出現(xiàn)2次3～4 級不良反時調(diào)整阿帕替尼劑量。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者均可評價臨床療效，研究組患者的阿帕替尼服藥時間為1.5～14.0 個月，中位服藥時間為7.8 個月，化療周期數(shù)為2～5 個，中位化療周期數(shù)為3 個；對照組患者的化療周期數(shù)為2～5 個，中位化療周期數(shù)為3 個。研究組患者的ORR 為14.9%（7/47），與對照組患者的3.8%（2/53）比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）；研究組患者的DCR 為74.5%（35/47），明顯高于對照組患者的41.5%（22/53），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=11.040，

P

=0.001）（表2）。

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者乏力/納差、凝血異常、手足綜合征、蛋白尿、白細胞減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）；研究組患者的高血壓發(fā)生率為17.0%（8/47），明顯高于對照組患者的0%（0/53），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=7.629，

P

=0.006）（表3）。兩組患者的不良反應大多為1～2 級，且可耐受。研究組3～4級不良反應僅有高血壓（5例），對照組3～4級不良反應包括乏力/納差（1例）和白細胞減少（2例）。

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期惡性腫瘤的治療均以綜合治療為主，目前常用的治療方法主要為化療、姑息放療、靶向治療及PD-1/PD-L1 抑制劑治療。對于驅(qū)動基因陽性的腫瘤（如肺癌、乳腺癌等），可使用針對腫瘤細胞的靶向藥物，而對于驅(qū)動基因陰性的腫瘤，可以以抗腫瘤血管治療為主。腫瘤新生血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，腫瘤細胞的增殖依賴于腫瘤新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，因此血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路對腫瘤新生血管生成具有重要的調(diào)控作用。甲磺酸阿帕替尼是中國自主研發(fā)的新型口服小分子抗血管生成制劑。研究表明，甲磺酸阿帕替尼可高度選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2，阻斷血管內(nèi)皮生長因子與VEGFR2 結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成，進而抑制腫瘤生長。2014 年10 月，阿帕替尼被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者的三線及以上治療。雖然目前阿帕替尼尚未批準用于其他腫瘤的二線治療，但臨床試驗證實其在肝癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中具有較好的臨床療效。一項Ⅲ期隨機對照臨床研究將267 例胃癌患者隨機分為阿帕替尼組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組患者的中位總生存期和中位無進展生存期分別為6.5 個月和2.6 個月，分別高于安慰劑組患者的4.7 個月和1.8 個月，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.05）。另一項臨床研究納入16 例既往應用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的非小細胞肺癌患者，給予阿帕替尼（250 mg/d）治療后，患者的中位無進展生存期為4.6 個月，ORR 為28.6%，DCR 為100%。Hu 等研究納入38 例轉(zhuǎn)移性非三陰性乳腺癌患者，采用阿帕替尼治療后，患者的中位無進展生存期和中位總生存期分別為4.0 個月和10.3 個月，DCR 達到66.7%。Li 等研究納入16 例化療失敗的Ⅳ期肉瘤患者，給予阿帕替尼（500 mg/d）治療后，患者的中位無進展生存期為8.84 個月，ORR 為20.0%，DCR 為80.0%。以上臨床研究結(jié)果均顯示阿帕替尼治療惡性腫瘤具有良好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的DCR 為74.5%，明顯高于對照組患者的41.5%，差異有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.01）。提示阿帕替尼在惡性腫瘤中具有較好的臨床療效，在臨床中具有廣泛的應用前景。研究表明，阿帕替尼最常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，其中3 級高血壓和手足綜合征均為劑量限制性毒性。本研究中，研究組患者的高血壓發(fā)生率明顯高于對照組（

P

﹤0.01）。阿帕替尼導致高血壓的機制包括以下幾個方面：通過抑制血管內(nèi)皮生長因子信號通路，使外周血管阻力增加，血管內(nèi)皮細胞增生、血管狹窄；與腎小球內(nèi)相應受體結(jié)合后，導致腎小球硬化、蛋白尿；與VEGFR2結(jié)合，激活

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基因，使血壓升高。研究顯示，阿帕替尼治療后33.3%的惡性腫瘤患者發(fā)生骨髓抑制，但大多數(shù)為1～2 級；3～4 級中性粒細胞減少的發(fā)生率為8.7%，3～4 級血小板減少的發(fā)生率為2.2%，3～4 級貧血的發(fā)生率為4.3%；其余較少見的不良反應為皮疹、腹瀉、肝功能不全、厭食等，多數(shù)為1～2 級且可控。本研究中，因阿帕替尼的劑量為0.50 g 或0.25 g，且對乏力明顯的患者均采取了睡前服用的方法，兩組患者的不良反應大多為1～2 級，且可耐受。本研究中阿帕替尼的主要不良反應與既往臨床研究結(jié)果相似。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進展的晚期惡性腫瘤具有較好的臨床療效，且其安全性較好。近幾年來，免疫治療進入臨床，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療惡性腫瘤取得了較好的療效，而阿帕替尼是一種多靶點的抗血管生成藥物，在多數(shù)惡性腫瘤中療效較好，不良反應可控，目前很多腫瘤治療指南均推薦PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療，相信在以后的臨床工作及實踐中阿帕替尼聯(lián)合免疫治療將會得到更為廣泛的應用，也期待更多的大型多中心臨床研究在更多類型的腫瘤中開展，為惡性腫瘤患者提供更多的治療選擇。