早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素及治療進展

尉洋，佟秀琴

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

宮頸癌的發(fā)病率和病死率均居全球女性惡性腫瘤的第四位，而在發(fā)展中國家中是僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤。宮頸癌的發(fā)病與多種因素相關(guān)，其中高危型人乳頭瘤病毒（high risk-human papilloma virus，HR-HPV）感染是主要因素之一。持續(xù)的HR-HPV 感染可以導(dǎo)致癌前病變，若不進行治療約30%的宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅲ級可進展為宮頸浸潤癌。早期宮頸癌患者的主要治療方法是手術(shù)治療，根據(jù)臨床分期，符合手術(shù)指征的患者多采用根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)，術(shù)后患者多預(yù)后較好，無需再行術(shù)后輔助治療。若存在危險因素可能會增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，降低早期宮頸癌患者的生存率。美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宮頸癌臨床實踐指南建議，可對伴有術(shù)后高危因素的患者行輔助治療，但對伴有中危因素患者如何處理的爭議較大，目前多參考美國Sedlis 標準：若患者存在淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI），間質(zhì)浸潤侵犯宮頸深層1/3，無論腫瘤大?。ㄒ耘R床觸診為準）均應(yīng)行輔助治療；若患者存在LVSI，間質(zhì)浸潤侵犯宮頸中層1/3，腫瘤直徑≥2 cm，應(yīng)給予輔助治療；若患者存在LVSI，間質(zhì)浸潤侵犯宮頸淺層1/3，腫瘤直徑≥5 cm，應(yīng)給予輔助治療；若患者不存在LVSI，間質(zhì)浸潤侵犯宮頸中層或深層1/3，腫瘤直徑≥4 cm，需行輔助治療。

1 早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素

1.1 高危因素

1.1.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠處轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者最常見的術(shù)后復(fù)發(fā)方式，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是遠處轉(zhuǎn)移的主要方式，包括盆腔淋巴結(jié)、髂淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，其中最常見的是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可直接影響治療方式的選擇及患者的預(yù)后。蔡紅兵回顧性分析116 例宮頸癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與患者的臨床分期、病理類型、腫瘤體積及生長方式有直接關(guān)系。葉元等研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期的增加而升高，F(xiàn)IGO 分期為ⅠB、ⅡA、ⅡB 期宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為12%～22%、10%～27%、34%～43%，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也與FIGO 分期呈正相關(guān)。

1.1.2 宮旁浸潤 宮旁浸潤是宮頸癌的直接浸潤方式，主要包括宮旁軟組織浸潤、宮旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮旁脈管內(nèi)癌栓。涂劍楠等納入100 例早期宮頸癌術(shù)后患者，結(jié)果顯示，宮旁浸潤與早期宮頸癌患者3 年生存率相關(guān)，且宮旁浸潤是影響早期宮頸癌患者預(yù)后的獨立危險因素。Frumovitz 等通過對宮頸癌手術(shù)病理組織標本進行分析發(fā)現(xiàn)，宮旁浸潤與腫瘤大小﹥2 cm、組織學(xué)分級越高、LVSI 和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.1.3 陰道殘端切緣陽性 陰道殘端切緣陽性指手術(shù)切除的病變組織不完全，病理學(xué)檢查提示仍然殘留腫瘤細胞，近切緣陽性指手術(shù)切緣距離腫瘤組織≤5 mm。McCann 等對119 例切緣陽性早期宮頸癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率為9%，近切緣陽性患者的復(fù)發(fā)率為24%，表明手術(shù)切緣距腫瘤組織越近，復(fù)發(fā)的可能性越大。近切緣陽性與淋巴結(jié)陽性、宮旁浸潤和腫瘤大小有關(guān)。

1.1.4 合并多個高危因素 合并單個和多個高危因素的宮頸癌患者術(shù)后5 年無病生存率分別為80.4%、65.7%，5 年總生存率分別為87.3%、75.1%。與合并單個危險因素的早期宮頸癌患者相比，合并多個危險因素的早期宮頸癌患者更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)提高對合并多個高危因素早期宮頸癌手術(shù)患者的重視程度。

1.2 中危因素

1.2.1 深層間質(zhì)浸潤 宮頸癌細胞可以由宮頸表面向深部浸潤，最終到達漿膜層累及宮旁組織。深層間質(zhì)浸潤是指累及深度﹥2/3 的宮頸組織。王忠民等對634 例住院治療的宮頸癌患者分析發(fā)現(xiàn)，深肌層或全層浸潤宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率明顯高于淺肌層浸潤患者（

P

﹤0.05）。1.2.2 腫瘤大小 腫瘤大小是影響宮頸癌患者預(yù)后的重要因素。程璽等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑﹤4 cm早期宮頸癌患者的5 年生存率為82.15%，明顯高于腫瘤直徑≥4 cm 患者的59.29%（

P

﹤0.01）；腫瘤直徑≥4 cm 早期宮頸癌患者的盆腔復(fù)發(fā)率為22.00%，明顯高于腫瘤直徑﹤4 cm 患者的7.60%（

P

﹤0.01）。表明腫瘤直徑與宮頸癌患者的生存及復(fù)發(fā)情況密切相關(guān)。1.2.3 LVSI LVSI 陽性指光學(xué)顯微鏡下被免疫組化染色的扁平內(nèi)皮細胞圍繞成的間隙里存在至少一團附壁的腫瘤細胞，LVSI 陽性是腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移的重要過程。張蓉等選取1999 年6 月至2011 年6 月ⅠB～ⅡA 期宮頸癌術(shù)后患者，分為LVSI 陽性組（

n

=252）和LVSI 陰性組（

n

=253），結(jié)果顯示，LVSI 陽性組患者的5 年總生存率為79.8%，明顯低于LVSI 陰性組患者的95.7%（

P

﹤0.01）；5 年無瘤生存率為79.8%，明顯低于LVSI 陰性組患者的94.6%（

P

﹤0.01）。表明LVSI 是早期宮頸癌患者5 年總生存和無瘤生存的獨立危險因素。

2 伴復(fù)發(fā)危險因素的早期宮頸癌患者的術(shù)后輔助治療

2.1 伴高危因素的術(shù)后輔助治療

NCCN 指南建議，伴有任何一個高危因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，均推薦術(shù)后補充盆腔放療+順鉑同步化療±陰道近距離放療，但仍有部分患者會發(fā)生復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，因此，探討一種更加有效且安全的術(shù)后輔助治療方法仍是臨床研究的目標。

2.1.1 輔助放療 放療技術(shù)的發(fā)展主要經(jīng)歷了盆腔大野、常規(guī)四野、調(diào)強放療和三維適形放療等的演變，其中盆腔大野和常規(guī)四野照射面積過大，導(dǎo)致正常組織和器官也不可避免的會受到照射，泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)明顯，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，逐漸被調(diào)強放療和三維適形放療取代。調(diào)強放療和三維適形放療可以使三維放射野與靶區(qū)保持形狀一致，從而控制靶區(qū)的照射劑量達到治療劑量的同時，靶區(qū)外面的正常組織和器官僅接受最小劑量的照射，從而明顯減少不良反應(yīng)。Chen 等的研究結(jié)果顯示，調(diào)強放療的使用率從2005—2007 年的25%升至2008—2012 年的75%，接受調(diào)強放療與三維適形放療的早期宮頸癌患者的無復(fù)發(fā)期和總生存期無明顯差別，且調(diào)強放療的遠期不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于三維適形放療，但調(diào)強放療的治療費用明顯高于其他放療方法。

2.1.2 輔助化療 雖然術(shù)后放療可降低早期宮頸癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，但不能降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，而化療屬于全身治療，可有效控制腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。放療會發(fā)生劑量累積，出現(xiàn)組織纖維化，增加了手術(shù)難度，因此，放療可在一定程度上對術(shù)后復(fù)發(fā)患者的治療造成不良影響，但化療可以避免這些不利因素，且化療對卵巢功能的不良影響是可逆的。Okazawa-Sakai 等將收治的122 例行廣泛子宮全切除術(shù)的早期宮頸癌患者分為紫杉醇+順鉑輔助化療組（

n

=82）、其他化療組（

n

=10）、放療組（

n

=25）和無進一步治療組（

n

=5），結(jié)果顯示，上述患者的5 年總生存率分別為95.1%、90.0%、78.9%和100%（

P

﹥0.05）；但僅對伴有高危因素的患者進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，放療組患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期均明顯短于紫杉醇+順鉑輔助化療組。表明對于伴有高危因素的宮頸癌患者來說，化療也是一種有效的治療方法。2.1.3 輔助同步放化療 化療藥物可以增加放療的敏感性、減少放療劑量，從而減少放療的不良反應(yīng)。Takekuma 等將伴有高危因素的111 例ⅠB～ⅡB 期宮頸癌術(shù)后患者分為化療組（

n

=37）和同步放化療組（

n

=74），結(jié)果顯示，化療組和放化療組患者的4 年無進展生存率分別為71.7%和68.3%，4 年總生存率分別為76.0%和82.7%（

P

﹥0.05）。化療組患者3 級及以上中性粒細胞減少率為66.7%，高于放化療組患者的23.0%（

P

﹤0.05）；放化療組患者的腹瀉發(fā)生率為10.8%，高于化療組患者的0%（

P

﹤0.05）。該研究表明，同步放化療與化療的療效相似，但不良反應(yīng)各有不同。目前，廣泛應(yīng)用于同步放化療的藥物是順鉑，但其他藥物是否可以替換仍存在爭議。2.1.4 輔助序貫放化療 序貫放化療指放療期間未同步行小劑量化療以增加放療敏感性，而在放療后給予化療藥物。沙紅蘭等對2011—2013 年納入的120 例伴有高危因素的早期宮頸癌患者的術(shù)后輔助治療情況進行研究，其中48 例患者接受以紫杉醇+順鉑為基礎(chǔ)的序貫放化療，72 例患者接受同步放化療，兩組患者的總生存期和無瘤生存期相似；但對于淋巴結(jié)陽性患者來講，序貫放化療患者的總生存期長于同步放化療患者（

P

=0.048），序貫放化療與同步放化療患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為14.58%和30.55%（

P

﹤0.05），但兩組患者的骨髓抑制發(fā)生率無明顯差異。因此，盆腔淋巴結(jié)陽性患者選擇紫杉醇+順鉑為基礎(chǔ)的序貫放化療似乎更加有效。2.1.5 輔助化療聯(lián)合同步放化療 輔助化療聯(lián)合同步放化療是否可以降低伴有高危因素的宮頸癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生活質(zhì)量仍存在爭議，且關(guān)于這類治療方法的研究報道較少。Mabuchi 等對盆腔淋巴結(jié)陽性患者術(shù)后進行3 個周期的卡鉑+紫杉醇輔助化療聯(lián)合同步放化療，結(jié)果顯示，3 年無進展生存率和總生存率分別為88.5%和93.8%，均高于僅行同步放化療患者。Choi 等將78 例ⅡB～ⅣA 期宮頸癌患者分為觀察組（

n

=39，給予輔助化療聯(lián)合同步放化療）和對照組（

n

=39，給予同步放化療），觀察組增加3 個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶輔助化療，結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者的總生存率（92.7%

vs

69.9%）、遠處轉(zhuǎn)移率（7.7%

vs

23.1%）、無進展生存率（70.1%

vs

55.1%）、中性粒細胞減少率（10.9%

vs

4.7%）均無明顯差異，表明輔助化療聯(lián)合同步放化療也許是一種早期宮頸癌的有效治療方法，可能控制遠處轉(zhuǎn)移但會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，制訂治療方案時應(yīng)權(quán)衡利弊。

2.2 伴中危因素的術(shù)后輔助治療

目前，對于伴有中危因素的早期宮頸癌患者來講，選用何種治療方法一直沒有確切的指征，仍需要不斷探索和繼續(xù)深入研究。

2.2.1 術(shù)后放療 Sagi-Dain 等的Meta 分析結(jié)果顯示，伴有兩個及以上中危因素的宮頸癌患者（

n

=591）術(shù)后進行輔助放療可以降低復(fù)發(fā)率，提高生存率。若患者僅伴有一個危險因素，術(shù)后輔助放療將沒有意義。3～4 級胃腸道反應(yīng)是術(shù)后輔助放療的主要不良反應(yīng)。Nakamura 等研究結(jié)果顯示，伴有中危因素的早期宮頸癌患者的術(shù)后輔助放療可以降低局部復(fù)發(fā)率，但并不能提高生存率，且輔助放療會增加淋巴水腫風(fēng)險，降低生活質(zhì)量。

2.2.2 術(shù)后化療 張乃懌等回顧性分析69 例早期宮頸癌術(shù)后輔助化療患者的臨床資料，結(jié)果顯示，伴有中危因素患者進行術(shù)后化療是一種有效的輔助治療方法，患者的2 年無進展生存率為93%，3 年無進展生存率為89%，其中4 例患者發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，2 例患者發(fā)生了盆腔復(fù)發(fā)；化療過程中會發(fā)生白細胞減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但無患者因此放棄化療。該研究還發(fā)現(xiàn)，即使只伴有1 個中危因素，特別是伴有深肌層浸潤的患者也應(yīng)進行術(shù)后化療，這是因為深肌層浸潤與無進展生存時間有關(guān)。

2.2.3 術(shù)后同步放化療 Li 等納入伴有中危因素的Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后放療相比，同步放化療可以延長宮頸癌患者的無進展生存期和總生存期，雖然同步放化療患者的3～4 級血液毒性發(fā)生率高于術(shù)后放療患者，但患者可以接受和忍受，同步放化療和術(shù)后放療患者除血液毒性外的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別。目前，化療藥物的選擇和化療藥物劑量的確定是同步放化療中仍需努力探究的重要問題。

3 小結(jié)與展望

伴有危險因素的宮頸癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后不良，需進行輔助治療以提高療效，但具體的治療方案仍存在分歧，還應(yīng)綜合考慮患者的身體狀況、臨床分期、醫(yī)師經(jīng)驗和臨床診斷來選擇合適的治療方案。