中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展

狄冠麟，朱振剛，鄭延龍

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，天津 300380

2國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300380

據(jù)統(tǒng)計，目前全世界每年超過100 萬人死于肺癌，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的80%。很多肺癌患者一經(jīng)確診已發(fā)展至中晚期，失去了手術(shù)治療的機會，5 年生存率仍較低。根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance Epidemiologyand End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中2005—2011 年的肺癌相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，肺癌患者的5 年生存率約為17.4%，而NSCLC 患者的5 年生存率為21.2%，其中Ⅲ期NSCLC 患者的5 年生存率為4.7%，Ⅳ期NSCLC 患者的5 年生存率為12.8%。內(nèi)科藥物治療是臨床采用的治療NSCLC 的主要方案。西醫(yī)治療方法包括放化療和靶向藥物治療，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）針對不同病理類型的NSCLC 定期制定出不同推薦級別的內(nèi)科藥物治療方案。對于驅(qū)動基因不明的中晚期肺腺癌及肺鱗狀細胞癌患者，目前含鉑化療是其主要的治療方案。含鉑化療方案能夠使肺癌患者的中位生存期延長6～12周，1 年生存率提高10%～15%，含鉑化療方案具有相似的客觀緩解率和生存率。但已有的西醫(yī)治療方案的療效因人而異，均具有一定的不良反應(yīng)，患者對其耐受性不同。目前西醫(yī)治療中晚期NSCLC 的遠期療效仍不理想，傳統(tǒng)的含鉑化療方案已進入平臺期。對于中晚期NSCLC 患者，臨床更注重患者的生活質(zhì)量，通過治療有望獲得更佳的遠期生存。近年來，許多臨床研究報道，中藥配合西藥治療中晚期NSCLC 既有助于減輕化療不良反應(yīng)，又可以調(diào)整機體狀況，增強患者的體質(zhì)或抗腫瘤能力。也有臨床研究通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期NSCLC 的遠期療效較單用西醫(yī)方案更理想?？傊?，對中晚期NSCLC 采用中西醫(yī)結(jié)合治療顯示出越來越明顯的臨床獲益。本文主要就中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期NSCLC 的現(xiàn)狀及相關(guān)臨床研究進行綜述。

1 肺癌的發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)對肺癌的認識

西醫(yī)稱支氣管肺癌為肺癌。西醫(yī)認為肺癌的病因尚不明確，其發(fā)病機制與多種因素有關(guān)。主要的致病因素包括長期吸煙、環(huán)境污染、電離輻射、既往肺部慢性炎癥、職業(yè)因素及遺傳因素等。肺癌的臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、發(fā)熱等。

1.2 中醫(yī)對肺癌的認識

祖國醫(yī)學(xué)將肺癌歸屬于“肺積”“咯血”的范疇。中醫(yī)認為，肺癌屬本虛標實證，全身屬虛，局部屬實。肺癌發(fā)病以“瘀毒”為標，“元氣”為本。肺為嬌臟，為五臟六腑之華蓋。外邪入侵首先犯肺；邪之所湊，其氣必虛；正氣不足，無力推動津血運行，加之飲食不節(jié)、七情失調(diào)等產(chǎn)生瘀毒，臟腑陰陽失調(diào)。痰濕蓄毒，邪毒犯肺，可聚積成痰；痰阻氣滯、脈絡(luò)。瘀毒、痰濕、瘀血、氣郁等病理改變互結(jié)日久，化火成毒，膠結(jié)成塊，形成癌腫。伍曉慧等認為肺癌發(fā)生、發(fā)展的原因是機體本虛，正氣不足，受到六淫邪氣侵犯而氣血痰濕瘀結(jié)，最終形成瘤毒。李叢煌等認為痰瘀阻絡(luò)是肺癌的關(guān)鍵病機。孟曉等認為肺癌是本虛邪實，本虛主要是氣虛、陰虛、陽虛，邪實主要是痰濕、邪毒、氣滯、血瘀、熱毒。因此，中醫(yī)治療肺癌以益氣養(yǎng)陰、健脾利濕、理氣化痰祛瘀兼顧清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪和護脾胃為常見的治療法則。

2 中醫(yī)對肺癌的辨證論治

辨證論治是中醫(yī)的特色，但目前對于肺癌的證型，中醫(yī)學(xué)界尚無統(tǒng)一的標準。中醫(yī)學(xué)專家對肺癌的辨證分型有不同見解。多數(shù)中醫(yī)學(xué)專家主要按自身的臨證經(jīng)驗對肺癌進行辨證論治。石光煜等認為，肺癌可辨證論治分為氣滯血瘀型、氣虛痰濕型、氣陰兩虛型、陰虛內(nèi)熱型和痰熱內(nèi)蘊型5種類型。中醫(yī)對肺癌的辨證中，以氣陰兩虛型、痰瘀互阻型最為常見。

已有的研究報道顯示，中醫(yī)對肺癌辨證論治已取得了一定的療效。司富春等研究表明，針對肺癌的中藥組方中，以補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、理氣藥最為常用。萬曉燕和齊曉霞認為，對氣滯血瘀型肺癌患者采用方藥桃紅四物湯加減治療，可行氣止痛，活血化瘀。李軒等認為，對氣虛痰濕型肺癌患者采用參苓白術(shù)散加減治療，可補氣健脾，除痰散結(jié)。柴小姝認為，生脈散合六味地黃丸加減方治療氣陰兩虛型肺癌，可益氣養(yǎng)陰。對陰虛內(nèi)熱型肺癌患者，百合固金湯加減可獲得滋陰清熱、解毒散結(jié)的效果。高安和馬戰(zhàn)平采用千金葦莖湯加減治療痰熱內(nèi)蘊型肺癌患者，獲得了較為滿意的宣肺理氣、化痰祛瘀效果。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌

目前，將中醫(yī)的全身扶正治療與西醫(yī)的化療祛邪治療相結(jié)合，已成為中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌的一種趨勢。縱觀各家，中醫(yī)對肺癌辨證論治用藥，多以化痰除濕、清熱解毒散結(jié)、行氣化瘀、補益肺脾、益氣養(yǎng)陰為主。除了已廣泛應(yīng)用于臨床的中草藥方，中藥注射劑、口服中成藥等也被應(yīng)用于肺癌患者，以抗腫瘤、提高機體免疫力、減輕不良反應(yīng)。常用的中藥注射劑包括欖香烯、消癌平等。常用的中成藥包括復(fù)方斑蝥膠囊、參蓮膠囊等。

3.1 中藥聯(lián)合化療

化療是中晚期NSCLC 的主要治療方法之一。鉑類是治療中晚期NSCLC 的主要化療藥物?；熕幬镌谝种颇[瘤細胞的同時也會對人體造成損傷，其不良反應(yīng)主要包括消化道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉等）、過敏反應(yīng)（如皮疹、發(fā)熱等）、骨髓抑制、肝腎功能損傷、靜脈炎、心臟毒性等。骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)是腫瘤患者應(yīng)用化療藥物治療過程中的主要不良反應(yīng)。臨床實踐中可見，部分中晚期NSCLC 患者因無法耐受化療不良反應(yīng)中的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)而放棄治療。部分中晚期NSCLC 患者因化療不良反應(yīng)而無法正常生活，嚴重影響生活質(zhì)量。

五臟六腑功能受損，患者的免疫力就會下降。中醫(yī)認為，化療藥物易損傷先天之本、后天之本及肝臟。中醫(yī)認為腎為先天之本，腎生髓，先天之本受損，則出現(xiàn)骨髓抑制。脾胃為后天之本，脾胃損，則水谷精微向全身輸布受損，出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)；氣血生化無源，則出現(xiàn)乏力、頭暈等血虛癥狀。培扶機體正氣，增強機體免疫功能是中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，在中晚期NSCLC 患者化療期間聯(lián)合應(yīng)用扶正抗肺癌方，可提高近期抗腫瘤療效，增強機體免疫力，提高生活質(zhì)量。上述研究認為，扶正抗肺癌方具有扶正抗腫瘤的功效。方中的組分西洋參可補氣養(yǎng)陰、清火生津，黃茂、白術(shù)可補氣益肺、健脾化濕，全瓜蔞、魚腥草、川貝母均具有化痰解毒、利氣寬胸的作用，仙鶴草、露蜂房、白花蛇舌草均能夠抗腫瘤、消腫、止痛。表明在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正抗肺癌方既減輕了化療的不良反應(yīng)，又可發(fā)揮協(xié)同作用。

中醫(yī)認為，化療后中晚期NSCLC 患者氣陰兩虛，同時余毒未盡。此時需標本兼顧，既要益氣養(yǎng)陰，也要解毒抗癌。單純扶正可能導(dǎo)致留邪滯毒，因此消瘤與扶正并行才能增效。中醫(yī)認為，化療易傷脾腎，耗傷氣血，故宜以健脾益腎、益氣養(yǎng)血方為治則。健脾益腎方中的黃茂、黨參可健脾益氣，雞血藤可補血行血，女貞子、黃精、阿膠可滋補肝、腎及滋陰養(yǎng)血，半夏、生姜可健脾益氣、降逆止嘔。周明麗等研究證實，中晚期NSCLC患者在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用健脾益腎方能夠明顯減輕化療不良反應(yīng)。表明在化療期間，健脾益腎方配合化療發(fā)揮了健脾益腎、益氣養(yǎng)血的功效，具有增效減毒的作用，故消化道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療比較，化療配合中藥健脾益腎湯、扶正抗癌方治療中晚期NSCLC 可以獲得更高的有效率，且能夠減輕化療不良反應(yīng)，增強機體的免疫功能。楊兆宇和趙金奇采用吉西他濱+順鉑（GP）化療方案或聯(lián)合扶正防毒湯治療82 例中晚期NSCLC 患者，結(jié)果顯示，扶正防毒湯能夠降低聯(lián)合治療組患者骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率。研究顯示，接受康艾注射液聯(lián)合化療的實驗組（

n

=60）中晚期NSCLC 患者較對照組（

n

=60）患者可以獲得更高的總有效率，且卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分改善更明顯，表明中藥康艾注射液治療中晚期NSCLC 患者的療效明顯，且可提高患者的免疫力，可以推廣應(yīng)用。汪傳香等采用GP 化療方案或聯(lián)合小半夏加苓桂術(shù)甘湯合香砂六君子湯加減治療146 例Ⅳ期NSCLC 患者，療程為1 周，結(jié)果表明，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑可減少嘔吐次數(shù)，降低消化道不良反應(yīng)發(fā)生率。王希勝等觀察健脾益腎湯治療40 例脾腎兩虛證Ⅲb、Ⅳ期NSCLC 患者的療效，結(jié)果顯示，在長春瑞濱+順鉑（NP）化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用健脾益腎湯3 周后循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）數(shù)量明顯降低，患者的KPS 評分及生活質(zhì)量均明顯改善。該研究表明健脾益腎湯聯(lián)合NP化療方案能夠提高腫瘤緩解率和臨床獲益率。王煜坤和馮桂陽采用標準化療方案或聯(lián)合益氣養(yǎng)陰化痰毒方治療96 例中晚期NSCLC 患者，結(jié)果顯示，與單用化療方案的患者相比，化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰化痰毒方的患者治療2 個療程后，其腫瘤局部病灶得到更好的控制，中醫(yī)證候積分及KPS 評分改善明顯。

已有的臨床研究結(jié)果均證實，諸多中草藥經(jīng)方、驗方對提高機體免疫力、增強患者耐受性、減輕化療不良反應(yīng)具有一定的療效。在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療中晚期NSCLC 患者可以明顯減輕化療不良反應(yīng)，有助于患者更好地接受并完成全部化療方案，從而提高近期療效。但臨床上可見，不少化療患者尤其是老年患者因無法耐受脫發(fā)、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷等不良反應(yīng)而停止化療。

3.2 中藥聯(lián)合放療

放療是NSCLC 的重要治療方案。放射線可致皮膚損傷，即放射性皮膚損傷（放射性皮炎）。放射性皮炎主要表現(xiàn)為脫屑、紅斑、潰瘍等。中醫(yī)認為，放射線所致皮膚損傷為外感熱毒之邪，將其歸屬于“火熱毒邪”范圍。隨著放療技術(shù)的迅速發(fā)展，目前已進入精確放療時代。劉新紅等在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥制劑艾迪注射液治療NSCLC 患者，結(jié)果顯示，與單純放療組比較，放療聯(lián)合艾迪注射液組患者放射性肺炎、放射性食管炎的發(fā)生率明顯降低，表明在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療NSCLC 可以起到增效減毒的作用。已有的文獻表明，中醫(yī)藥聯(lián)合放療顯著提高了腫瘤的局部控制率。

3.3 中藥聯(lián)合分子靶向治療

近年來靶向治療和免疫治療取得了突破性進展，為患者帶來了生存獲益。根據(jù)驅(qū)動基因不同，中晚期NSCLC 患者可選擇不同的一線靶向治療方案。目前，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是循證證據(jù)較多的NSCLC治療靶點。化療聯(lián)合單克隆抗體是針對驅(qū)動基因不明的中晚期NSCLC 患者的主要靶向治療方案。目前已上市的可用于治療中晚期NSCLC 患者的靶向藥物主要包括EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）（如厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺帷⒓翘婺幔?、

EML4

-

ALK

融合基因抑制劑（如克唑替尼）及血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體（如西妥昔單抗、貝伐珠單抗）等。EGFR-TKI 可用于

EGFR

基因突變的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性肺癌的一線、二線、三線及維持治療。但臨床上僅有一小部分中晚期NSCLC 患者發(fā)生

EGFR

基因突變，對EGFRTKI 治療敏感。EGFR-TKI 的療效及安全性較一般的化療方案更好，但幾乎所有患者都不可避免地產(chǎn)生耐藥性。靶向藥物最常見的不良反應(yīng)皮疹、皮膚干癢和腹瀉也不容忽視，其容易降低患者治療的積極性。

張英等研究表明，參一膠囊聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC 患者較單用吉非替尼的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI 治療中晚期NSCLC 患者較單純口服EGFR-TKI可以更好地控制腫瘤進展，并且能夠減輕靶向藥物的不良反應(yīng)，延長產(chǎn)生耐藥性的時間。程國良等研究表明，養(yǎng)陰潤肺、化痰活血法聯(lián)合靶向藥物治療肺癌患者可降低靶向藥物的不良反應(yīng)和患者的耐藥性。康小紅等研究結(jié)果表明，中晚期肺癌患者經(jīng)單純靶向藥物治療后的中位疾病進展時間為12 個月，經(jīng)靶向藥物聯(lián)合中藥肺巖寧方治療后耐藥時間明顯延緩，中位疾病進展時間為9.5 個月。沈麗萍等采用中醫(yī)辨證療法聯(lián)合?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC 直至患者疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，與單用?？颂婺岬膶φ战M相比，聯(lián)合組的中醫(yī)辨證療法改善了患者的中醫(yī)證候和生活質(zhì)量，且聯(lián)合治療延長了患者的無進展生存期。

已有的臨床研究結(jié)果表明中藥配合靶向藥物治療既能夠改善中晚期NSCLC 患者的臨床癥狀，又能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量。但臨床上可見，靶向藥物治療肺鱗狀細胞癌患者的療效有限。部分NSCLC 患者和一些肺腺癌患者因無法耐受靶向藥物的不良反應(yīng)（如皮疹、腹瀉等）或因靶向藥物價格昂貴而放棄治療。

3.4 中藥聯(lián)合對癥支持治療

晚期肺癌患者可出現(xiàn)多種臨床癥狀和體征，如咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、心悸等，甚至出現(xiàn)呼吸困難、大量咯血、昏迷等，機體呈高凝狀態(tài)，合并神經(jīng)內(nèi)分泌改變會引起電解質(zhì)紊亂、腫瘤惡病質(zhì)等。也有一些中晚期NSCLC 患者因恐懼和突發(fā)疾病打擊，拒不接受正規(guī)治療，對此臨床只能采用對癥支持治療（姑息治療）。張午臨等在78 例化療后中晚期NSCLC 患者的維持治療中采用解毒抗癌方，結(jié)果顯示，與西醫(yī)對癥支持治療相比，聯(lián)合應(yīng)用解毒抗癌方患者的KPS 評分、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分及歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life- core 30，EORTC QLQ-C30）評分均明顯改善，患者對化療的耐受性提高，故化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且患者的無進展生存期延長。表明對于化療后中晚期NSCLC 患者，在對癥支持治療、緩解癥狀的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥方能夠提高患者的機體免疫力及耐受性，保障患者的生活質(zhì)量，并有望延長其無進展生存期。

4 小結(jié)

目前，治療中晚期NSCLC 面臨的首要問題是如何提高化療有效率、遠期生存率及改善患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在中晚期NSCLC 治療中的作用越來越受到關(guān)注，但目前尚缺乏多中心、隨機對照、大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)來證實中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期NSCLC 的遠期臨床獲益。本文總結(jié)分析的多為單臂、非隨機對照或小樣本量（100 例以內(nèi)）的臨床研究結(jié)果。其次，目前中醫(yī)界對肺癌辨證施治分型的標準尚未得到規(guī)范和統(tǒng)一，缺乏共識性的中醫(yī)療效評價標準，中醫(yī)藥治療肺癌的基礎(chǔ)性實驗研究缺乏且數(shù)據(jù)不足，缺乏對中醫(yī)藥治療肺癌過程中的中西藥物之間、聯(lián)合用藥與機體內(nèi)環(huán)境之間相互作用的認識和相關(guān)數(shù)據(jù)，以及缺乏在中醫(yī)藥增效減毒機制方面的深入研究。此為中醫(yī)藥治療肺癌的不足之處，也是未來的研究方向。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期NSCLC 具有增效減毒、提高機體免疫力和生活質(zhì)量的作用，有助于患者堅持完成整個治療方案，提高患者耐受性，并已證實在穩(wěn)定病灶、降低復(fù)發(fā)率方面具有明顯的近期臨床療效。中醫(yī)藥在中晚期NSCLC 治療中的優(yōu)勢顯而易見，其未來的潛力尚需今后開展多項高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)來證實。