轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的診療進(jìn)展

王傲洋，黎瑋

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，石家莊 050052

轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）的治療是醫(yī)學(xué)界面臨的一大挑戰(zhàn)，而人口老齡化與確診率的提高使這一挑戰(zhàn)更加嚴(yán)峻。mPC大體可以分為兩種：未接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）且對(duì)雄激素治療敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）和對(duì)ADT 不再敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。本文重點(diǎn)關(guān)注的是在mHSPC 診療中所取得的進(jìn)展與面臨的挑戰(zhàn)。

1 前列腺癌流行病學(xué)

近年來(lái)，前列腺癌已成為僅次于肺癌的全球男性第二高發(fā)腫瘤。發(fā)病率在中國(guó)男性惡性腫瘤中同樣呈上升趨勢(shì)，已居男性第六位。城市地區(qū)前列腺癌發(fā)病率和病死率均高于農(nóng)村地區(qū)，東部地區(qū)的發(fā)病率和病死率均高于中部和西部地區(qū)，這種現(xiàn)狀可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、人口年齡結(jié)構(gòu)、前列腺癌診療水平、生活方式等多種因素相關(guān)。前列腺癌的發(fā)病率自50 歲之后快速上升，無(wú)論城市與農(nóng)村發(fā)病率均在80～84 歲達(dá)到高峰，且病死率均在85 歲以上達(dá)到高峰。但可喜的是前列腺癌的病死率在許多國(guó)家持續(xù)降低，這不僅得益于早期篩查診斷方法的改善，也得益于治療方法的進(jìn)展，使得某些已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，推遲了因前列腺癌死亡的時(shí)間。

2 定義及分類

2.1 mHSPC 定義

mPC 目前依賴于基于CT 掃描和骨掃描的結(jié)果，參照前列腺癌TNM分期中M（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要針對(duì)骨轉(zhuǎn)移）疾病定義，尚未評(píng)估更新更敏感的影像學(xué)檢查對(duì)治療和結(jié)果的影響。依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《前列腺癌診療指南》，將mHSPC定義為發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)尚未行內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌。

2.2 mHSPC 分類

基于CHAARTED和LATITIDE兩項(xiàng)研究可以將mHSPC 分類為高低腫瘤負(fù)荷與高低風(fēng)險(xiǎn)兩類。CHAARTED：高負(fù)荷/高風(fēng)險(xiǎn)是指≥4 處骨轉(zhuǎn)移（≥1 處骨轉(zhuǎn)移位于盆腔或脊柱外）或出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；低負(fù)荷/低風(fēng)險(xiǎn)是指不含高負(fù)荷/高風(fēng)險(xiǎn)因素。LATITIDE：高負(fù)荷/高風(fēng)險(xiǎn)是指≥2 個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)特征，a.≥3 處骨轉(zhuǎn)移；b.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；c.國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級(jí)≥四級(jí)。低負(fù)荷/低風(fēng)險(xiǎn)是指﹤2 個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)特征。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《前列腺癌診療指南》中依據(jù)CHAARTED 研究中定義的高低腫瘤負(fù)荷給出了不同的治療推薦。

3 診斷與治療進(jìn)展

3.1 診斷進(jìn)展

對(duì)局部晚期前列腺癌患者進(jìn)行分期時(shí)，應(yīng)用CT 掃描和骨掃描的常規(guī)影像學(xué)檢查在靈敏度和特異度方面具有局限性，這一點(diǎn)已經(jīng)明確。澳大利亞的一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、多中心研究結(jié)果顯示，前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）準(zhǔn)確度比常規(guī)影像學(xué)檢查高27%（92%

vs

65%，

P

﹤0.01），其有更高的靈敏度（85%

vs

38%）與更高的特異度（98%

vs

91%）。更早檢測(cè)出轉(zhuǎn)移，會(huì)對(duì)局限性前列腺癌與mPC 的治療選擇產(chǎn)生影響，但這種選擇是否最終使患者獲益還缺乏高質(zhì)量的研究證實(shí)。并且PSMA PETCT 檢查價(jià)格昂貴，更廣泛地應(yīng)用于臨床還有待成本效益等經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的研究支持。

3.2 治療進(jìn)展

3.2.1 原發(fā)灶治療 在低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的患者中，ADT聯(lián)合放療改善了3 年總生存率（81%

vs

73%，風(fēng)險(xiǎn)比0.68；

P

=0.007），且放療耐受性良好，僅5%的患者出現(xiàn)了3 級(jí)或4 級(jí)不良反應(yīng)。一項(xiàng)Meta 分析對(duì)HORRAD 和STAMPEDE 兩項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，對(duì)不同轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者行ADT 聯(lián)合原發(fā)灶放療，對(duì)生存的影響存在明顯差異，對(duì)于≤4 個(gè)骨轉(zhuǎn)移的男性，3 年生存率提高了約7%。并且歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）2020 版指南中對(duì)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者強(qiáng)烈推薦應(yīng)用ADT 聯(lián)合前列腺放療，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2020 版指南中同樣對(duì)低瘤負(fù)荷患者給出Ⅰ級(jí)推薦。目前，單獨(dú)內(nèi)分泌治療與原發(fā)灶切除或根治性放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的長(zhǎng)期療效的一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02742675）于2015 年在中國(guó)上海展開(kāi)，術(shù)后遠(yuǎn)期療效有待未來(lái)進(jìn)一步對(duì)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析報(bào)道。

3.2.2 轉(zhuǎn)移灶治療 ①靶向轉(zhuǎn)移灶治療（metastasis-directed therapy，MDT）是針對(duì)接受了局部治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者的治療方式，其目的是延緩雄激素剝奪治療時(shí)間，一項(xiàng)小樣本的前瞻性、隨機(jī)、多中心Ⅱ期研究顯示，MDT 組患者比監(jiān)測(cè)組患者的無(wú)ADT 生存期更長(zhǎng)。但其缺乏Ⅲ期試驗(yàn)的進(jìn)一步研究，且缺乏高級(jí)別證據(jù)支持使患者總生存獲益，目前這一研究仍處于試驗(yàn)階段。②骨轉(zhuǎn)移的治療主要目的是緩解疼痛，預(yù)防與減少骨相關(guān)不良事件，提高患者生活質(zhì)量與生存率。目前缺乏實(shí)質(zhì)進(jìn)展性的研究。

3.2.3 ADT ①即刻還是延遲治療的選擇：對(duì)于有癥狀的患者必須立即行ADT 治療，但是由于缺乏高質(zhì)量研究，無(wú)癥狀轉(zhuǎn)移患者仍然存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，早期ADT 可能會(huì)延長(zhǎng)任何原因致死時(shí)間以及前列腺癌致死時(shí)間?；谶@項(xiàng)研究EAU 2020 版指南中強(qiáng)烈推薦立即開(kāi)始ADT 治療。但這項(xiàng)研究中僅包含極少數(shù)并未單獨(dú)研究的M前列腺癌患者，因此即刻ADT 治療的益處仍存在爭(zhēng)議。②連續(xù)還是間歇治療的選擇：目前為止，最大型的有關(guān)間歇內(nèi)分泌治療的研究是SWOG 9346 研究。其結(jié)果沒(méi)有定論，即不能排除間歇內(nèi)分泌治療縮短生存期的可能，且兩組之間與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的數(shù)量沒(méi)有顯著差異，間歇內(nèi)分泌治療在心理健康和勃起功能方面取得的優(yōu)勢(shì)，3 個(gè)月后便不再明顯。間歇內(nèi)分泌治療的具體用藥方案、停藥與恢復(fù)治療時(shí)機(jī)等存在爭(zhēng)議。EAU 2020 版指南中也不再將間歇內(nèi)分泌治療納入推薦意見(jiàn)。③藥物選擇：注射用促黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）存在用藥初期睪酮激增導(dǎo)致一系列臨床癥狀的問(wèn)題和黃體生成素-性腺軸脫敏下調(diào)需要數(shù)周時(shí)間導(dǎo)致睪酮水平延遲下降的問(wèn)題，注射用促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）拮抗劑和口服非肽類拮抗劑，可快速降低睪酮，且不會(huì)引起用藥初期睪酮激增問(wèn)題，且能更好地抑制促卵泡激素，促卵泡激素是前列腺癌潛在的促有絲分裂生長(zhǎng)因子，所以其在控制前列腺癌方面更占優(yōu)勢(shì)，但其易引起注射部位反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。relugolix 是一種新型口服高選擇性GnRH 拮抗劑，HERO 試驗(yàn)結(jié)果顯示，其在持續(xù)抑制睪酮方面優(yōu)于亮丙瑞林，而且心血管主要不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比亮丙瑞林低54%，但其長(zhǎng)期獲益有待更多高質(zhì)量研究，且其價(jià)格較為昂貴，所以目前LHRH 仍是ADT 治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。

3.2.4 ADT 聯(lián)合其他藥物治療 ADT+阿比特龍+

潑尼松聯(lián)合治療，已被視為mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療，無(wú)論患者在“風(fēng)險(xiǎn)”或“負(fù)荷量”的分層如何，均可在ADT+阿比特龍+潑尼松的聯(lián)合治療中獲益，應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的效應(yīng)。ADT+恩雜魯胺與標(biāo)準(zhǔn)治療相比顯著改善了患者影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，且在總生存期獲益方面不受既往多西他賽用藥或后續(xù)治療的影響，但應(yīng)注意恩雜魯胺組有更高的癲癇發(fā)生率，尤其在早期接受多西他賽治療的患者中。ADT+阿帕魯胺與ADT+安慰劑治療相比在影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面顯著獲益，但應(yīng)注意其在心血管方面的不良事件。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)ADT 治療相比，聯(lián)合多西他賽治療降低了治療7 個(gè)月時(shí)的前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平，可能改善生存率。目前缺乏令人信服的證據(jù)證實(shí)不同治療組間的差異，也不清楚這些藥物疊加應(yīng)用是否可使患者有更多獲益，但其不良反應(yīng)明顯增加，因此不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外這么做，期待從未來(lái)更多高質(zhì)量的研究中獲得結(jié)果。

4 預(yù)后

新診斷的mHSPC 患者中位生存期約為42 個(gè)月。目前已經(jīng)提出了多種對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的影響因素，如患者體能狀況、腫瘤侵犯程度、骨轉(zhuǎn)移的數(shù)量和位置、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ISUP 分級(jí)、最初的PSA 水平以及堿性磷酸酶水平、疼痛狀況、肥胖等，但只有少部分得到了證實(shí)。

4.1 基于PSA 的預(yù)測(cè)

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究認(rèn)為，治療7 個(gè)月時(shí)PSA≤0.2 ng/ml 預(yù)示更長(zhǎng)的總生存期。且基于SWOG 9346 研究，按治療7 個(gè)月后的PSA 水平分為3個(gè)不同的預(yù)后組，ADT治療7個(gè)月后PSA水平﹤0.2 ng/ml 患者中位生存期為75 個(gè)月，PSA 水平0.2～4.0 ng/ml患者中位生存期為44個(gè)月，PSA水平﹥4.0 ng/ml 患者中位生存期為13 個(gè)月。

4.2 預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物

預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)和游離DNA 在內(nèi)的生物標(biāo)志物。如循環(huán)腫瘤細(xì)胞中AR-V7 陽(yáng)性與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有相關(guān)性且提示預(yù)后不良，但其與紫杉烷類藥物的耐藥性無(wú)相關(guān)性。且腫瘤細(xì)胞內(nèi)的AR-V7 蛋白也與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有關(guān)，但與紫杉烷類藥物的耐藥性無(wú)相關(guān)性。循環(huán)游離DNA 檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體擴(kuò)增和某些突變（第702 位和第878 位）也與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有相關(guān)性。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，攜帶乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）的患者病因特異性生存期與非攜帶者相比較短，且

BRCA2

突變可作為確定病因特異性生存期的獨(dú)立因素。

5 小結(jié)與展望

全球前列腺癌發(fā)病率上升的同時(shí)病死率在某些國(guó)家卻出現(xiàn)了持續(xù)性的下降，可以看到這些病死率下降的國(guó)家大都是發(fā)達(dá)國(guó)家。這不僅得益于早期篩查診斷方法的改善，也得益于治療方法的進(jìn)展，使得某些已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者推遲了因前列腺癌死亡的時(shí)間。如果沒(méi)有國(guó)家在腫瘤治療方面堅(jiān)定、持續(xù)地投入，是很難做到這些的，同時(shí)如果沒(méi)有一套合理的政策促進(jìn)全民可負(fù)擔(dān)的醫(yī)療體系，未來(lái)的發(fā)展同樣會(huì)受阻。同樣期待新技術(shù)的潛力，如CRISPR-Cas9 在內(nèi)的基因編輯作為治療手段等，但如何妥善利用，還有待深入研究認(rèn)識(shí)。