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    視網(wǎng)膜常染色體顯性遺傳病的特點及基因治療策略

    2021-08-23 02:30:50劉彥博綜述龐繼景審校
    中華實驗眼科雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:遺傳病顯性等位基因

    劉彥博 綜述 龐繼景 審校

    1廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院 廈門大學(xué)眼科研究所 福建省眼科與視光科學(xué)重點實驗室 361000;2廈門大學(xué)附屬廈門眼科中心 361000

    遺傳性視網(wǎng)膜疾病(inherited retinal diseases,IRDs)是臨床上常見且危害嚴(yán)重的眼科遺傳疾病,由于光感受器細(xì)胞營養(yǎng)不良、功能障礙或過早凋亡而導(dǎo)致視力喪失[1]。IRDs為主要致盲眼病之一,具有高度遺傳異質(zhì)性,全世界患病率約為1/2 000[2],常見的IRDs包括視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)、無脈絡(luò)膜癥(choroidoremia,CHM)、先天性黑矇(Leber congenital amaurosis,LCA)、先天性靜止性夜盲(congenital stationary night blindness,CSNB)、視錐或視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良(cone or cone-rod dystrophy,CD/CRD)、青少年黃斑變性(Stargardt disease,STGD)等,目前已發(fā)現(xiàn)270多個致病基因[3],國內(nèi)尚缺乏相關(guān)治療藥物。

    1 IRDs主要類型

    IRDs根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體連鎖遺傳、線粒體遺傳以及雙基因遺傳5種主要類型[4]。(1)常染色體遺傳 常染色體遺傳是由染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病并且致病基因突變出現(xiàn)在常染色體上,分為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。(2)性染色體連鎖遺傳 性染色體連鎖遺傳是指由位于性染色體上的致病基因控制的性狀隨性別而遺傳的現(xiàn)象,這些疾病在男女中的發(fā)病概率存在明顯差異。人類的性連鎖遺傳包括X連鎖遺傳和Y連鎖遺傳,X連鎖遺傳病較Y連鎖遺傳病多見。X連鎖遺傳根據(jù)基因顯隱性的不同,分為X連鎖顯性遺傳病和X連鎖隱性遺傳病。X連鎖顯性遺傳的病種較少,但只要存在致病基因就會發(fā)病,通常男性患者的病情較重,女性多為雜合子,發(fā)病率卻是男性的2倍。相反X連鎖隱性遺傳病的男性患者更多,其與正常女性婚育一般不會有患病子女,但女兒都是致病基因攜帶者[5]。(3)線粒體遺傳 線粒體是真核細(xì)胞中一類重要的細(xì)胞器,是細(xì)胞氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的主要場所,線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)是線粒體中的遺傳物質(zhì),這些基因的突變能引起線粒體疾病。線粒體基因變異的表型依賴于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)突變型和野生型mtDNA的相對比例,只有當(dāng)突變達(dá)到一定閾值時,才會引起特定組織器官功能的障礙,表現(xiàn)出臨床癥狀[6]。由于線粒體主要通過卵細(xì)胞傳遞,因此線粒體基因組的遺傳方式不符合孟德爾遺傳規(guī)律,而是遵循母系遺傳的規(guī)律[7-9]。先證者的父親一般不會有攜帶致病突變的風(fēng)險;其母親通常攜帶突變型mtDNA,但由于其細(xì)胞質(zhì)內(nèi)突變的mtDNA可能未達(dá)到閾值或在某種程度上受核影響而不一定發(fā)病;先證者同胞的風(fēng)險取決于其母親的狀況,如果母親攜帶突變的mtDNA,先證者的所有同胞將遺傳該突變,但有些可能沒有臨床癥狀;先證者后代是否攜帶mtDNA取決于先證者性別,攜帶突變mtDNA的男性一般不會將突變遺傳給下一代,而攜帶突變mtDNA的女性不管發(fā)病與否,都會將突變遺傳給后代。Leber遺傳性視神經(jīng)病是常見的由線粒體功能障礙引起的視神經(jīng)病變,屬于視神經(jīng)退變性母系遺傳病[10]。(4)雙基因遺傳 對于雙基因遺傳目前沒有明確的定義,最常見的定義為通過2個基因位點組成的基因型能夠比1個基因位點組成的基因型更清楚地解釋部分患者和他們未患病(影響程度更輕)的親屬表型[11],如尤塞綜合征中2個不同基因同時突變時才產(chǎn)生臨床表型。在OMIM(Online Mendelian Inheritance In Man)中,雙基因遺傳造成臨床表型主要分為以下2種情況:1)雙基因顯性遺傳,是指由2個不同基因的雜合子突變;2)雙基因隱性遺傳,是指第1個基因發(fā)生了純合或復(fù)合雜合突變,第2個基因只發(fā)生了1個等位基因的雜合突變[12]。

    2 常染色體顯性IRDs及其相關(guān)基因

    常染色體顯性遺傳是指控制性狀或疾病的顯性基因位于常染色體的遺傳方式,這種遺傳方式控制的疾病稱為常染色體顯性遺傳病[13]。當(dāng)常染色體2個等位基因只有1個正常時,稱為雜合子。在雜合子狀態(tài)下,如果表達(dá)出相應(yīng)的臨床癥狀和體征,則為顯性遺傳;如果需要2個等位基因都發(fā)生突變時才會發(fā)病,則稱為隱性遺傳。典型的常染色體顯性遺傳病系譜往往具備共同的特點:(1)患者雙親之一患病,且多為雜合體;(2)患者同胞有1/2可能患??;(3)患者后代有1/2可能患?。?4)男女患病機會均等;(5)連續(xù)傳遞[14]。常染色體顯性IRDs包括脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮(chorioretinal atrophy,CA)、CD/CRD、CSNB、LCA、黃斑變性(macular degeneration,MD)、RP、視網(wǎng)膜發(fā)育疾病(ocular-retinal developmental disease,ORD)、視神經(jīng)萎縮(optic atrophy,OA)、伴有視網(wǎng)膜變性的綜合性疾病及其他視網(wǎng)膜病變,其相關(guān)致病基因見表1(數(shù)據(jù)來源:https://sph.uth.edu/retnet/),不同形式常染色體顯性IRDs之間存在相同的致病基因(圖1)。

    表1 常染色體顯性IRDs相關(guān)基因常染色體顯性IRDs分類相關(guān)致病基因CAPRDM13、RGR、TEAD1CD/CRDAIPL1、CRX、GUCA1A、GUCY2D、PITPNM3、PROM1、PRPH2、RIMS1、SEMA4A、UNC119CSNBGNAT1、PDE6B、RHOLCACRX、IMPDH1、OTX2MDBEST1、C1OTNF5、CTNNA1、EFEMP1、ELOVL4、FSCN2、GUCA1B、HMCN1、IMPG1、OTX2、PRDM13、PROM1、PRPH2、RP1L1、TIMP3RPADIPOR1、ARL3、BEST1、CA4、CRX、FSCN2、GUCA1B、HK1、IMPDH1、IMPG1、KLHL7、NR2E3、NRL、PRPF3、PRPF4、PRPF6、PRPF8、PRPF31、PRPH2、RDH12、RHO、ROM1、RP1、RP9、RPE65、SAG、SEMA4A、SNRNP200、SPP2、TOPORSORDVCANOAAFG3L2、MFN2、NR2F1、OPA1伴有視網(wǎng)膜變性的綜合性疾病ABCC6、AFG3L2、ATXN7、COL11A1、COL2A1、JAG1、KCNj13、KIF11、MFN2、OPA3、PAX2、TREX1、VCAN其他視網(wǎng)膜病變BEST1、CAPN5、CRB1、ELOVL1、FZD4、ITM2B、LRP5、MAPKAPK3、MIR204、OPN1SW、RB1、RCBTB1、TS-PAN12、ZNF408 注:IRDs:遺傳性視網(wǎng)膜疾病;CA:脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮;CD/CRD:視錐或視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良;CSNB:先天性靜止性夜盲;LCA:先天性黑矇;MD:黃斑變性;RP:視網(wǎng)膜色素變性;ORD:視網(wǎng)膜發(fā)育疾病;OA:視神經(jīng)萎縮

    圖1 非綜合性常染色體顯性IRDs相同致病基因統(tǒng)計圖 同時引起MD和RP的基因有BEST1、FSCN2、IMPG1和GUCA1B;同時引起CA和MD的基因有PRDM13;同時引起LCA與MD的基因有OTX2;同時引起CD/CRD與MD的基因有PROM1;同時引起CSNB與RP的基因有RHO;同時引起LCA、CD/CRD及RP的基因有CXR;同時引起CD/CRD、MD及RP的基因有PRPH2 CA:脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮;CSNB:先天性靜止性夜盲;LCA:先天性黑矇;CD/CRD:視錐或視錐-視桿營養(yǎng)不良;MD:黃斑變性;RP:視網(wǎng)膜色素變性

    3 常染色體顯性IRDs的發(fā)病機制

    常染色體顯性IRDs的發(fā)病機制主要分為3種形式[15]:(1)功能缺失,即使基因產(chǎn)物失去功能的突變。致病性的產(chǎn)生是因為1個等位基因發(fā)生突變失去正常功能,而另1個等位基因不足以維持正常功能,這種情況被稱為單倍不足性,通常這種類型的突變會引起常染色體隱性遺傳疾病[16]。由單倍不足性所致的顯性突變較少見,例如引起常染色體顯性遺傳RP(autosomal dominant RP,adRP)的前mRNA加工因子31同源基因PRPF31的大多數(shù)突變[17]。(2)功能獲得,即突變的蛋白與原來正常的蛋白相比較,產(chǎn)生了一種新的功能,但是這種功能并非機體所需,并且會干擾正常的生理途徑,造成機體進入病理狀態(tài),從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這種情況在常染色體顯性遺傳病中比較常見。例如RHO基因突變,RHO可以編碼與光轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的光敏視紫紅質(zhì)蛋白,由于突變的視紫紅質(zhì)分子在光感受器中高水平表達(dá),導(dǎo)致一些細(xì)胞機制,例如運輸或蛋白降解等無法發(fā)揮正常功能[18]。(3)顯性-負(fù)性效應(yīng),即由于1個等位基因突變后產(chǎn)生的異常蛋白分子與正常等位基因產(chǎn)生的正常蛋白分子競爭同一個受體作用位點,競爭性抑制了正常蛋白生理功能的發(fā)揮。這種情況下,正常蛋白表達(dá)水平越高,越不容易發(fā)?。环粗?,正常蛋白表達(dá)水平越低,越容易發(fā)病[19]。例如PRPF31基因突變患者中,其發(fā)病機制除功能缺失外,在錯義突變等情況下還存在顯性-負(fù)性效應(yīng)[20]。

    CRX是光感受器發(fā)育和維持的關(guān)鍵基因,調(diào)節(jié)多種視網(wǎng)膜基因的轉(zhuǎn)錄,研究表明CRX突變可以引起CRD 2型或LCA 7型,多數(shù)情況下致病機制為顯性-負(fù)性效應(yīng)或功能獲得性[21],CRX突變的患者仍然具有1個正??截?,但突變的蛋白可能會對正常的蛋白產(chǎn)生干擾,因此添加更多的正?;蚴欠衲苁挂暰W(wǎng)膜恢復(fù)功能仍屬未知。在這種情況下,為了證明基因增強策略是否具有可行性,研究者采用患者誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞,構(gòu)建了顯性CRX-LCA的視網(wǎng)膜類器官模型,并使用腺相關(guān)病毒(adeno associated virus,AAV)介導(dǎo)的CRX基因增強治療,最后恢復(fù)了2個患者來源類器官的部分CRX蛋白功能,證明了基因增強策略對于常染色體顯性遺傳LCA具有治療潛力[22]。

    4 常染色體顯性IRDs的臨床特征

    常染色體顯性IRDs臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜,根據(jù)顯性性狀的表現(xiàn)特點,主要分為完全顯性遺傳、不完全顯性遺傳、不規(guī)則顯性遺傳、共顯性遺傳和延遲顯性遺傳5種類型[13],但大多數(shù)情況下表現(xiàn)為完全顯性。(1)完全顯性 指雜合子表現(xiàn)出與顯性純合子完全相同的表型。如果雙親之一是患者,子女中發(fā)病的概率為1/2。若雙親都是患者,子女中發(fā)病的概率為3/4。若患者為致病基因的純合體,則子女全部發(fā)病。此病通常與性別無關(guān),男女發(fā)病機會均等。(2)不完全顯性 指雜合子的表型介于純合顯性和正常的純合隱性之間。不完全顯性遺傳中雜合子全部發(fā)病,但病情輕于純合顯性突變患者,顯性基因不能完全遮蓋隱性基因的作用,即2個等位基因中,1個突變基因不能完全遮蓋另1個正?;虻淖饔?,導(dǎo)致雜合個體表現(xiàn)為雙親性狀的中間類型。如在植物中,紅色菊花與白色菊花雜交后會表現(xiàn)為粉色菊花[23]。(3)不規(guī)則顯性 由于修飾基因或環(huán)境因素等的影響使顯性基因雜合體的預(yù)期臨床性狀未表現(xiàn)出來,造成疾病的外顯率降低,也就是臨床中常見的不完全外顯現(xiàn)象,可在家系譜中出現(xiàn)隔代遺傳,如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(圖2)。不規(guī)則顯性的另一特點是臨床表現(xiàn)度不同。表現(xiàn)度的差異是指同一種致病基因突變的臨床表現(xiàn)程度可有輕、中、重度的不同。來自同一家系、具有相同顯性致病基因突變的不同家族成員有時疾病的嚴(yán)重程度并不相同,就是由于表現(xiàn)度差異造成的;一些本應(yīng)發(fā)病的患者可以成為臨床表型正常的致病基因攜帶者,而他們的子女仍有1/2的概率發(fā)病,出現(xiàn)隔代遺傳。修飾基因是造成表現(xiàn)度差異的原因之一,對某種遺傳性狀并無直接影響,但可以加強或減弱與該遺傳性狀有關(guān)的主要基因的作用[24]。如果本身具有同一表型效應(yīng)則與累加基因沒有區(qū)別。除了修飾基因的不同,環(huán)境因素在發(fā)育和成長過程中的不同也可以造成一些疾病的癥狀不同,病情進展速度不同。(4)共顯性 指1對等位基因之間沒有顯性和隱性的區(qū)別,在雜合狀態(tài)下,2種基因的作用和表型同時完全表現(xiàn)[13]。例如,純種白毛馬和純種紅毛馬的后代可以同時有紅毛和白毛。(5)延遲顯性 指某些帶有顯性基因,如顯性致病基因的雜合體,并非在出生后即表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征,而是發(fā)育到一定年齡時,該基因的作用才表達(dá)出來[25],如延遲性家族性耳聾。

    圖2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一家系[24] Ⅲ1-7兄弟姐妹7人中4人發(fā)病,約占兄弟姐妹的一半,其親代Ⅱ2發(fā)病,符合典型常染色體顯性遺傳的發(fā)病規(guī)律;在Ⅱ2的同胞4人中只有1人發(fā)病(1/4);但在Ⅲ代中的Ⅲ13是先證者(同代中首先發(fā)病的個體),其4個同胞中雖有2人發(fā)病,但父母表型正常,這種情況下,Ⅱ6通常是由其父(Ⅰ2)得到了致病基因的雜合子,由于環(huán)境和遺傳上各種因素的作用而未能外顯,卻將致病基因傳給Ⅲ12和Ⅲ13,表現(xiàn)為隔代遺傳 □:健康男性;○:健康女性;■:男性患者;●:女性患者;:先證者

    5 常染色體顯性IRDs的基因治療

    對于顯性IRDs,可以根據(jù)相應(yīng)的發(fā)病機制采取不同的基因治療方法[17](圖3)。(1)功能缺失性疾病,通常選擇具有高轉(zhuǎn)換效率和優(yōu)良安全性的AAV相關(guān)載體或非病毒載體轉(zhuǎn)入正?;?,從而恢復(fù)表型[26]。(2)功能獲得性疾病,由于其突變蛋白干擾正常的生理途徑,造成機體的病理狀態(tài),需要通過基因編輯的方法,糾正其突變基因位點,使之只表達(dá)正常的蛋白,不再表達(dá)由突變等位基因產(chǎn)生的有害蛋白,進而消除造成疾病的根源。(3)顯性-負(fù)性效應(yīng)類疾病,目前研究發(fā)現(xiàn)可以通過基因增強療法轉(zhuǎn)入正?;騕27-28],使之表達(dá)更多的正常蛋白,競爭性抑制異常蛋白與同一蛋白受體的結(jié)合,使更多的正常蛋白能履行其生理功能。然而需要注意的是這種方法可能只會減輕癥狀,為了治愈這類疾病,將來在基因編輯技術(shù)允許時,需要在正常基因補充的同時,在RNA或DNA水平上糾正突變等位基因[29-30]。其中包括3種策略:①雙等位基因失效并轉(zhuǎn)入正?;?其原理是設(shè)計同時靶向突變型和野生型等位基因的分子,從而在提供外源基因拷貝之前阻斷蛋白質(zhì)的產(chǎn)生;②使突變等位基因失效 在保留野生型的同時,特異性靶向突變等位基因,使之不能表達(dá)有害蛋白;③修正突變的等位基因 這種方法將基因組編輯技術(shù)與同源重組偶聯(lián),在DNA水平上特異性地糾正突變,也就是用正常的序列替換突變部分。

    圖3 顯性IRDs基因治療策略流程圖[17] 功能缺失突變目前可以通過基因增強療法來治療;顯性-負(fù)性效應(yīng)突變目前可以通過基因編輯療法或者基因增強療法來治療;功能獲得突變可以利用基因編輯療法或基因靜默療法與基因增強療法相結(jié)合的方式來治療

    在IRDs中,RP為常見的臨床類型,目前已鑒定出約有30種基因可以引起adRP(表1)。研究指出,與前體RNA剪接體蛋白編碼相關(guān)的基因(剪切基因)能夠引起adRP[31]。目前已被證實能夠引起adRP的剪切基因有PRPF31、PRPF3、PRPF6、PRPF8、RP9和SNRNP200。值得關(guān)注的是,上述6個剪切基因所編碼的蛋白在生物體各種細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá),目前研究發(fā)現(xiàn)這6個基因相關(guān)的突變只能引起視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生。因此,針對剪切基因與RP發(fā)病的相關(guān)研究顯得尤為必要。這些基因編碼的蛋白質(zhì)對人體所有類型細(xì)胞的剪接功能都是必不可少的,但這些突變在人體其他器官并未造成病理改變,只在視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞上造成了病理改變??赡芤驗橐暭?xì)胞存在持續(xù)不斷的外節(jié)膜盤的脫落和更新,對相應(yīng)突變造成的剪切異常更敏感。PRPF31基因突變是adRP中常見的原因之一,占所有adRP病例的10%[32-33],是導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視細(xì)胞功能缺陷的重要因素。

    針對PRPF31基因錯義突變和PRPF31基因大片段缺失導(dǎo)致的半合子突變的功能研究結(jié)果表明,突變的最終整體效果是導(dǎo)致細(xì)胞核中具有正常功能的蛋白水平降低。PRPF31基因的顯性突變只在視細(xì)胞中才會顯露出剪接功能的不足,因為其外節(jié)隨著膜盤的持續(xù)脫落需要持續(xù)不斷地及時更新,所以對剪切功能有非常高的需求,需要較多的正常PRPF31蛋白。對于人體而言,PRPF31基因雖然存在于很多細(xì)胞內(nèi),但PRPF31基因的顯性突變只影響了視細(xì)胞,而對其他細(xì)胞都沒有造成病變;這個結(jié)果表明,1個正常等位基因產(chǎn)生的具有正常功能的蛋白質(zhì)總量,足以滿足除視細(xì)胞以外其他所有普通細(xì)胞內(nèi)的基本剪接需求,從而維持正常的細(xì)胞功能[34-35]。盡管存在多種機制調(diào)控RPPF31基因的表達(dá),蛋白的表達(dá)量依舊是臨床表現(xiàn)發(fā)展的決定性因素。因此,理論上有2種合適的基因治療方法,一是轉(zhuǎn)入正常基因的基因增強療法[36],二是通過對突變等位基因進行特異性糾正的基因組編輯療法[37]。

    對于隱性遺傳病,一般用正?;蜣D(zhuǎn)入病變細(xì)胞的基因增強療法進行治療,例如IRDs的第1種基因治療藥物L(fēng)uxturna?,帶有RPE65基因的AAV2/2載體,用于治療RPE65相關(guān)的RP或LCA 2型[38],目前已進入市場。近期相關(guān)研究者用AAV轉(zhuǎn)入正常PRPF31基因,這種用于PRPF31基因顯性突變的基因增強療法如果獲得成功,則不但開啟了用于治療常染色體顯性遺傳病的一種實用的方法,對于驗證顯性-負(fù)性效應(yīng)在PRPF31突變病理機制中的作用也有重大意義,未來將對這類顯性IRDs的基因治療帶來示范性作用。

    總之,雖然目前IRDs仍是無法治愈的疾病,但隨著基因治療的快速發(fā)展,有望延緩IRDs的發(fā)生并恢復(fù)患者的部分視力。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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