克唑替尼聯(lián)合化療治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性

王輝，劉寬，楊葉葉

三門峽市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 三門峽 472000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的一種類型，占肺癌的80%～85%。NSCLC 的病理類型較多，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等。與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC 的癌變速度較慢，發(fā)生擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的時間較晚，因此早期積極治療可獲得較好預(yù)后。NSCLC 早期以發(fā)熱、咳嗽、胸痛為主要癥狀，但由于癥狀不典型，難以被重視及察覺，絕大多數(shù)患者就診時已發(fā)展至中晚期，腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此錯過了手術(shù)治療的“黃金時間”。目前臨床常采用藥物化療、系統(tǒng)放療及生物免疫治療等綜合手段治療晚期NSCLC，以延長患者的生存時間。隨著靶向治療在NSCLC 中的應(yīng)用與發(fā)展，患者的生活質(zhì)量得到不斷提高。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是NSCLC 重要的分子靶點，3%～5%的NSCLC 患者存在

ALK

基因重排，

ALK

可與其他基因融合，棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-

ALK

融合基因是其主要類型，參與并促進(jìn)NSCLC 的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對

ALK

基因進(jìn)行靶向治療，對改善NSCLC 患者預(yù)后具有積極意義。克唑替尼是一種腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競爭性酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向抑制ALK，調(diào)控肝細(xì)胞生長因子受體（c-met）、ROS1 信號通路，進(jìn)而發(fā)揮遏制腫瘤進(jìn)展的作用。由于較傳統(tǒng)化療具有更高的療效，克唑替尼已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)成為治療晚期NSCLC 的常用化療藥物。目前克唑替尼在臨床應(yīng)用中尚存在耐藥性，本研究探討了克唑替尼與化療聯(lián)合對ALK 陽性晚期NSCLC 患者的治療效果，以期為晚期NSCLC 治療方案的選擇提供一定指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2017 年12 月三門峽市中心醫(yī)院收治的NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理證實為NSCLC；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；③經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測

ALK

為陽性；④無手術(shù)適應(yīng)證；⑤卡氏功能狀態(tài)評分﹥60 分；⑥生存期至少3 個月；⑦近1 個月內(nèi)未接受過放療或化療；⑧病歷資料及相關(guān)檢查資料完整；⑨均具有4個完整療程。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有轉(zhuǎn)移；②具有ALK針對性治療史；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤，具有抗腫瘤治療史；④合并癌性腦膜炎、軟腦膜疾病或心力衰竭、心絞痛等心血管疾??；⑤化療不耐受；⑥對研究中涉及藥物過敏；⑦特殊時期（妊娠期或哺乳期）女性。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90 例患者，依據(jù)治療方式不同分為對照組（

n

=45）和觀察組（

n

=45）。對照組予以單純化療，觀察組予以化療聯(lián)合克唑替尼靶向治療。兩組患者的年齡、性別、病理類型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組予以單純化療，均選擇吉西他濱+順鉑（GP）方案化療，于化療開始第1 天及第8 天分別靜脈滴注吉西他濱，單次劑量為1000 mg/m，用法：溶于100 ml 生理鹽水中，滴注時間≤50 min。同時于化療開始第2～4 天靜脈滴注順鉑，單次劑量為25 mg/m，用法：溶于250 ml生理鹽水中，滴注時間≤60 min。21 天為一個療程，共化療4 個療程。

觀察組予以化療聯(lián)合克唑替尼靶向治療，即在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合克唑替尼治療，口服克唑替尼，每次250 mg，每天2 次，連用42 天。化療方案及療程與對照組相同。

兩組患者均定期復(fù)查心電圖、肝腎功能、血常規(guī)及CT 等。

1.3 隨訪

兩組患者均隨訪2 年（門診、微信或家訪等形式），第1 年每個月1 次，第2 年每3 個月1 次。隨訪過程中無患者失訪。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶全部消失，維持4 周及以上；部分緩解：靶病灶最大徑之和減少30%及以上，并維持4 周及以上；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大徑之和減少未達(dá)30%或增加未達(dá)20%；疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶或靶病灶最大徑之和增加20%及以上。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前后清晨6:00點抽取患者靜脈血3～4 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、便秘、脫發(fā)、肝功能不全及視覺障礙。

1.4.4 生存情況 觀察并記錄兩組患者治療后1年和2 年生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率為82.22%（37/45），高于對照組的57.78%（26/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=6.402，

P

=0.011）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 及NSE 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者的上述指標(biāo)均低于本組治療前，且觀察組患者的上述指標(biāo)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（μg/ml，x-±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.22%（19/45），與對照組患者的48.89%（22/45）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=0.403，

P

=0.525）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的1 年生存率為77.78%（35/45），高于對照組的57.78%（26/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.121，

P

=0.042）；觀察組患者的2 年生存率為55.56%（25/45），高于對照組的31.11%（14/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.475，

P

=0.019）。

3 討論

NSCLC 是一種高危惡性疾病，其病程發(fā)展至晚期可使患者出現(xiàn)刺激性咳嗽、咯血，進(jìn)而誘發(fā)呼吸困難、聲音嘶啞，部分患者可出現(xiàn)胸腔積液、腹部腫塊及淋巴結(jié)腫大等，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。臨床對于晚期NSCLC常以放化療作為主要治療手段，但既往研究證實，放化療治療僅適用于局部癥狀可控的NSCLC，且難以獲得較好療效。此外，長期進(jìn)行放化療時，其藥物的不良反應(yīng)也給患者生理、心理帶來沉重負(fù)擔(dān)。分子靶向治療可通過藥物特異性結(jié)合致癌位點發(fā)揮抗腫瘤作用，相較于放化療具有不良反應(yīng)更少的優(yōu)點。EML4-ALK 是一種新型分子靶點，在NSCLC 中的表達(dá)水平異常升高，已被證實與NSCLC 的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。因此，通過調(diào)控EML4-ALK 水平靶向作用于腫瘤基因，以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，正成為目前臨床醫(yī)學(xué)研究和努力的方向。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的疾病控制率高于對照組，與梁紅格等研究結(jié)果一致，表明克唑替尼聯(lián)合化療治療ALK 陽性晚期NSCLC具有顯著的臨床療效，對晚期NSCLC 的控制率更高。CEA 一般存在于正常胚胎的消化道組織中，也可微量存在于健康者的血清中，作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，已被證實可直接反映NSCLC 病情進(jìn)展、治療效果及預(yù)后水平等。CYFRA21-1 是一種特異性腫瘤標(biāo)志物，對檢測、診斷NSCLC 具有重要意義。血清NSE 是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的一種酸性蛋白酶，在腫瘤中呈高水平表達(dá)，常被用于NSCLC 的鑒別診斷及病情監(jiān)測。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的上述腫瘤標(biāo)志物水平均低于對照組，表明克唑替尼可通過調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平抑制NSCLC 病情發(fā)展。這主要是因為克唑替尼作為一種酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制NSCLC 細(xì)胞中ALK 的磷酸化進(jìn)程，避免致癌蛋白的激活或失調(diào)。另外，克唑替尼可抑制腫瘤細(xì)胞G/S 期的轉(zhuǎn)換速度，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化。此外，克唑替尼可通過抑制

ALK

基因表達(dá)，調(diào)控NOTCH 信號通路中細(xì)胞凋亡分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC 細(xì)胞的凋亡。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，與莊桂寶和王明元的研究結(jié)果相似，表明在傳統(tǒng)GP 化療方案的基礎(chǔ)上口服克唑替尼無不良反應(yīng)增加的風(fēng)險，具有較好的藥物安全性。但同時本研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)GP 化療常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)及放射性損害，而給予克唑替尼治療后11.11%的患者出現(xiàn)視覺障礙?？诉蛱婺岬牟涣挤磻?yīng)主要包括視覺異常、惡心、腹瀉、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高以及疲乏等，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少較為少見。因此，在晚期NSCLC 的臨床治療中，需充分評估患者病情，精準(zhǔn)用藥用量，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的1 年生存率和2 年生存率分別為77.78%和55.56%，分別高于對照組的57.78%和31.11%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.05）。表明克唑替尼聯(lián)合化療可顯著延長ALK陽性晚期NSCLC 患者的生存期，對患者預(yù)后具有積極意義。本研究的不足之處在于樣本量較少以及缺乏預(yù)后因素分析，且臨床資料來源單一，隨訪時間較短，有待于進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對照研究加以驗證。

綜上所述，克唑替尼聯(lián)合化療治療ALK 陽性晚期NSCLC 的臨床療效顯著，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生存率，且安全性較高。