放射治療在胰腺癌治療中的作用及研究進展△

曹必樣，王競

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射治療科，北京 100853

胰腺癌在所有常見惡性腫瘤中預(yù)后最差，被譽為“癌中之王”，5 年總生存率約為10%。盡管胰腺癌患者預(yù)后相比過去10 年略有提升，但死于胰腺癌的病例仍在持續(xù)增加。2020 年，美國胰腺癌確診病例5.8 萬例，病死4.7 萬例，胰腺癌將成為美國未來10 年病死率居第二位的惡性腫瘤。文獻數(shù)據(jù)顯示，中國2020 年胰腺癌新發(fā)病例數(shù)為11.5萬例，病死例數(shù)達12.2 萬例，發(fā)病率與病死率分別居所有惡性腫瘤的第七位和第六位。由于胰腺位于腹膜后，胰腺癌起病一般比較隱匿，多數(shù)患者早期無明顯癥狀，約80%的患者確診時已處于局部晚期或已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤與周圍血管的關(guān)系及手術(shù)情況，將無遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌分為三類：可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）、臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）。RPC指病灶局限于胰腺實質(zhì)內(nèi)，無周圍大血管受累，無遠處臟器及區(qū)域以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；BRPC 指合并周圍血管侵犯，但尚可切除重建；LAPC 指存在周圍大血管侵犯且不可切除重建。目前，手術(shù)仍然是胰腺癌唯一可能的根治手段，但僅有約20%的早期患者可行手術(shù)治療，且術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和肝轉(zhuǎn)移率高達50%，5 年生存率不足20%。隨著對胰腺癌生物學(xué)行為認知的不斷深入研究，胰腺癌作為系統(tǒng)性疾病的共識得到越來越多的認同，其診療模式由“手術(shù)優(yōu)先”向多學(xué)科診療模式轉(zhuǎn)變。作為除手術(shù)外唯一能提高腫瘤局部控制率的治療手段，現(xiàn)代放療利用圖像引導(dǎo)、呼吸門控及實時追蹤等技術(shù)，對腫瘤靶區(qū)進行少分次高劑量照射以提高生物學(xué)等效劑量，從而使根治性放療成為可能。根治性放療所取得的腫瘤局部持久控制甚至消融，有助于減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險，可能進一步轉(zhuǎn)化為生存獲益。全身化療聯(lián)合局部放療的綜合治療可有效控制腫瘤全身和局部進展，是胰腺癌全程治療的基石。本文綜述了不同放療模式在胰腺癌中的作用及研究進展。

1 術(shù)前新輔助放化療

術(shù)前新輔助放化療的目的在于提高R切除率，改善腫瘤的長期局部控制率。R切除手術(shù)與患者的預(yù)后直接相關(guān)，研究表明，R切除患者的預(yù)后明顯優(yōu)于R切除患者，R切除患者的預(yù)后則與局部晚期不可手術(shù)患者一致。新輔助放化療已成為可切除性食管癌、低位進展期直腸癌的標準治療手段。新輔助放化療通過抑制微轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶進展，有助于腫瘤降期、提高R切除率、降低局部復(fù)發(fā)率，并可能明顯改善患者的總生存（overall survival，OS）和無病生存（disease free survival，DFS），最大限度地保留局部組織器官的功能。

由于臨床研究證據(jù)的差異，新輔助放化療在不同切除性胰腺癌中的優(yōu)勢也有所不同。針對RPC，新輔助放化療的應(yīng)用價值尚不明確。既往回顧性研究表明，與單純手術(shù)相比，RPC 患者接受新輔助治療能夠降低手術(shù)切緣陽性率，提高總生存率。近期一項評價RPC 或BRPC 新輔助放化療效果的薈萃分析顯示，與即刻手術(shù)相比，新輔助放化療+手術(shù)能有效延長中位OS（18.8 個月

vs

14.8 個月，

P

﹤0.05）。一項Ⅲ期PREOPANC 研究，納入246 例RPC 或BRPC 患者，其中119 例患者術(shù)前接受了聯(lián)合吉西他濱的新輔助放化療，127 例直接接受手術(shù)治療，所有患者術(shù)后均給予吉西他濱輔助治療。與直接手術(shù)患者相比，新輔助放化療患者的手術(shù)R切除率明顯提高（71.0%

vs

40.0%，

P

﹤0.01），腫瘤局部控制良好；意向性治療分析顯示，對于RPC 和BRPC 所有患者，新輔助放化療較直接手術(shù)并未延長中位OS（16.0 個月

vs

14.3 個月，

P

=0.096）；RPC 患者亞組分析結(jié)果顯示，新輔助放化療+手術(shù)較直接手術(shù)并未延長患者中位OS（14.6 個月

vs

15.6 個月，

P

=0.830）；但對實現(xiàn)腫瘤切除并接受輔助化療的患者進行真實世界生存分析發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療可延長患者的中位OS（35.2 個月

vs

19.8 個月，

P

=0.029）。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南不推薦對所有RPC 患者常規(guī)開展新輔助治療，建議存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移高危因素[如糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平明顯升高、原發(fā)灶巨大、高度可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、體重明顯下降、劇烈疼痛）]的RPC 患者，在明確病理學(xué)診斷后可優(yōu)先推薦新輔助治療。相比于RPC，新輔助放化療的可行性和有效性已經(jīng)在BRPC 中得到證實。既往研究表明，新輔助治療后，BRPC 的轉(zhuǎn)化率為56%～83%，R切除率為78%～100%，中位OS 為16.4～32 個月。A021101研究報道22 例BRPC 患者接受4 個周期氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFΙRΙNOX）方案誘導(dǎo)化療，后續(xù)給予卡培他濱同步放化療，然后根據(jù)分期決定能否行手術(shù)，術(shù)后給予吉西他濱輔助化療，結(jié)果顯示，手術(shù)切除率和R切除率分別達68%和93%，2例患者達到病理完全緩解。馬薩諸塞州總醫(yī)院Murphy 等進行的8 個周期FOLFΙRΙNOX 化療方案配合個體化放化療治療BRPC新輔助治療的前瞻性研究中，接受手術(shù)患者的R切除率為97%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為48.6 個月，2 年生存率達72%，研究結(jié)果令人鼓舞。Ⅲ期PREOPANC 研究的亞組分析結(jié)果表明，新輔助放化療延長了BRPC的中位OS（17.6 個月

vs

13.2 個月，

P

=0.029）。一項日本的Ⅱ期JASPAC05 研究結(jié)果提示，BRPC 患者術(shù)前給予以替吉奧為基礎(chǔ)的同步放化療安全有效，且能提高R切除率，延長生存期，目前Ⅲ期臨床研究正在進行中。

過去認為LAPC 是不可切除的，但近年來通過新輔助治療，越來越多的LAPC 被轉(zhuǎn)化為BRPC 甚至RPC，目前已經(jīng)有一系列轉(zhuǎn)化治療的臨床研究報道。通過轉(zhuǎn)化治療LAPC 的轉(zhuǎn)化率可達20%～43%，R切除率為50%～100%，中位OS 達15.7～32.7個月。2019 年馬薩諸塞州總醫(yī)院Murphy 等報道了一項Ⅱ期單臂研究結(jié)果，使用FOLFΙRΙNOX+氯沙坦聯(lián)合放療能使69%的LAPC 患者獲得R切除，手術(shù)患者的mPFS 為21.3 個月，中位OS 為33.0個月。一項新輔助體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）研究顯示，SBRT 聯(lián)合吉西他濱新輔助放化療可使約26%的LAPC 成功降期至RPC，并提高術(shù)中R切除率。新輔助放化療為LAPC 的治療提供了一個新的路徑，手術(shù)切除成為該類患者的治療選擇之一。

2 術(shù)后輔助放化療

由于胰腺的位置較為特殊且與重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)毗鄰，手術(shù)切除范圍較廣，但部分患者手術(shù)為R切除或窄切緣，術(shù)后易局部復(fù)發(fā)。理論上講，單純手術(shù)并不能完全、可靠地實現(xiàn)腫瘤的局部控制。美國馬薩諸塞州總醫(yī)院回顧了86 例胰腺癌患者術(shù)后的病歷資料發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者術(shù)后3 年的局部復(fù)發(fā)率為36%。美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9704 試驗報道胰腺癌根治術(shù)后行標準輔助放化療患者的局部復(fù)發(fā)率為23%～28%。美國約翰斯霍普金斯大學(xué)和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的大型回顧性研究結(jié)果均表明，胰腺癌術(shù)后患者具有較高的切緣陽性率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。來自美國國家癌癥研究所SEER 數(shù)據(jù)庫的多項、大型、回顧性、觀察性的數(shù)據(jù)表明，術(shù)后輔助放療可改善胰腺癌患者的OS，特別是術(shù)后病理顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或手術(shù)切緣鏡下陽性的患者。術(shù)后較高的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率決定了術(shù)后輔助放化療的必要性，術(shù)后輔助放化療有助于提高腫瘤局部控制率，并改善患者的生存期。

目前，有5 項前瞻性隨機研究報道了胰腺癌根治術(shù)后輔助放化療的療效。1985 年，美國胃腸腫瘤研究組（Gastrointestinal Tumor Study Group，GΙTSG）首先報道了胰腺癌術(shù)后輔助放化療里程碑式的臨床研究結(jié)果，與胰腺癌術(shù)后觀察相比，術(shù)后輔助放化療明顯改善了胰腺癌患者的中位OS（20 個月

vs

11 個月，

P

﹤0.05）。隨后GΙTSG 又補充納入了30 例進行術(shù)后同步放化療的患者，得出相似的結(jié)論。與上述研究結(jié)果不同的是，1999 年，歐洲EORTC40891 研究報道了陰性結(jié)果。該研究認為，術(shù)后同步放化療患者較術(shù)后未行放化療患者并無明顯生存獲益（24.5 個月

vs

19.0 個月，

P

=0.208）。由于該研究術(shù)后擬行輔助放化療患者中約20%因術(shù)后并發(fā)癥等原因未按要求進行術(shù)后輔助治療，因此研究結(jié)論值得進一步探討。另一項關(guān)于胰腺癌術(shù)后輔助治療的ESPAC-1 研究，也是迄今為止有關(guān)胰腺癌術(shù)后輔助治療最大的臨床研究（

n

=541）。最終結(jié)果顯示，根治術(shù)后輔助化療的胰腺癌患者OS 明顯優(yōu)于術(shù)后未行輔助化療的患者（19.7 個月

vs

14.0 個月，

P

﹤0.01），術(shù)后同步放化療與術(shù)后單純化療的OS 無明顯差異（15.5 個月

vs

16.1 個月，

P

=0.24）。2008 年Regine 等報道了胰腺癌根治術(shù)后輔助放化療的Ⅱ期RTOG 9704 隨機對照試驗結(jié)果，與術(shù)后采用5-氟尿嘧啶輔助放療比較，術(shù)后吉西他濱輔助放化療可以提高療效（

P

﹤0.05）。該研究也是第一項進行放療質(zhì)控的研究，發(fā)現(xiàn)較高的放射治療劑量可以進一步改善胰腺癌患者的生存。2010 年發(fā)表的胰腺癌術(shù)后輔助放化療隨機對照研究為多中心Ⅱ期臨床研究，共納入90 例RPC 或BRPC 患者，分別行手術(shù)+吉西他濱輔助化療和手術(shù)+同步放化療（放療劑量50.4 Gy，化療藥物為吉西他濱）。結(jié)果顯示兩組患者的中位OS 分別為24.4 個月和24.3 個月，2 年OS 率均高達50%（

P

﹥0.05），但同步放化療的局部復(fù)發(fā)率明顯低于單純輔助化療（11%

vs

24%，

P

﹤0.05）。由于納入的病例數(shù)較少，因此該研究結(jié)果還需要大樣本研究證實。正在進行的Ⅲ期RTOG 0848 試驗旨在評估厄洛替尼聯(lián)合放化療作為胰腺癌術(shù)后輔助治療的臨床療效，該研究納入了2009—2018年接受手術(shù)切除和5 個周期的吉西他濱+厄洛替尼輔助治療后無明顯疾病進展的胰腺癌患者，這些患者隨機接受序貫放化療或全身化療。初步結(jié)果顯示，手術(shù)切除的胰腺癌患者術(shù)后采用吉西他濱+厄洛替尼輔助治療并未取得明顯的生存獲益。目前，Ⅲ期臨床試驗仍在繼續(xù)，術(shù)后輔助化療后未進展的患者聯(lián)合放療的結(jié)果令人期待，將明確放療在輔助治療中的療效。

3 以生物學(xué)等效劑量為標準的根治性放療

胰腺癌放療經(jīng)歷了常規(guī)三維適形放療向精準放療的演進，既往三維適形放療提供的常規(guī)放療劑量因受到正常器官劑量容積限制，難以達到根治性放療腫瘤消融所需要的劑量。因此，放療對改善局部晚期不可切除胰腺癌（locally advanced unresectable pancreatic cancer，LAUPC）患者OS 作用有限。隨著現(xiàn)代精確放療技術(shù)的進步，4DCT、呼吸門控、改進的影像質(zhì)量、實施調(diào)強放療（intensity-modulated radiotherapy，ΙMRT）、SBRT 和質(zhì)子治療等精準放療技術(shù)的實施，有效改善了放療計劃靶區(qū)的劑量分布，最大限度降低腫瘤周圍正常組織受照劑量和受照容積成為可能。理論上，從癌旁正常組織、腫瘤亞臨床病灶、腫瘤病灶及腫瘤內(nèi)部乏氧組織，需要層層遞增的放療劑量模式。因此，對LAUPC 患者采用劑量遞增的根治性放療，提高生物學(xué)有效劑量（biologically effective dose，BED）可以達到消融腫瘤的目的。目前，主要采用少分次放療（hypofractionated-radiotherapy，HFRT）、立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）實現(xiàn)根治性放療。

ΙMRT 是目前實現(xiàn)劑量遞增的技術(shù)手段之一，通過層層遞增的劑量模式有利于實現(xiàn)靶區(qū)內(nèi)高劑量，周圍正常組織劑量迅速衰減。Krishnan等比較常規(guī)同步放化療和同步加量調(diào)強放療（simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SΙB-ΙMRT）技術(shù)進行HF-RT（BED﹥70 Gy）治療接受誘導(dǎo)化療后的LAUPC 患者的生存差異，結(jié)果顯示，與常規(guī)同步放化療相比，SΙB-ΙMRT 患者中位OS（17.8個月

vs

15.0個月，

P

=0.030）、中位DFS（10.2個月

vs

6.2 個月，

P

﹤0.05）均改善，且患者均未觀察到其他不良反應(yīng)；多因素分析結(jié)果顯示，BED﹥70 Gy是改善SΙB-ΙMRT治療患者OS的唯一影響因素。Reyngold 等在前瞻性研究中采用HF-ΙMRT（BED﹥100 Gy；75 Gy/25 f 或67.5 Gy/15 f）治療136 例LAUPC 患者。結(jié)果顯示，患者2 年生存率和局部無進展生存（freedom from local progression，F(xiàn)FLP）率分別為55%和78%，不良反應(yīng)可以耐受。SBRT或SABR屬于非共面多線束放療技術(shù)，可實現(xiàn)層層遞增的劑量聚焦模式，有利于腫瘤局部達到根治性放療所需的BED。Schellenberg 等報道采用單次25 Gy（BED=87.5 Gy）SBRT 放療顯示出良好的局部控制效果，1年FFLP達100%，放療急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但2～4 級晚期胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率較高。Hoyer 等納入22 例胰腺癌患者，給予 處 方 劑 量 為45 Gy/3 f（BED=112.5 Gy）的SBRT。結(jié)果顯示，患者1年FFLP僅為54%，中位OS為5.4 個月，3 級胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率高達79%，22例患者中5 例伴有嚴重胃或十二指腸黏膜炎或潰瘍，其中1例為非致命性穿孔。這些結(jié)果表明，使用更少分次（1～3次）的劑量方案可能與嚴重不良反應(yīng)相關(guān)。為確保安全，臨床開始采用25～33 Gy/3～5 f（BED=54.78 Gy）的分次方案。一項前瞻性多中心研究在LAUPC 患者中采用總劑量33 Gy/5 f 的SBRT 放療，急性和晚期胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2%和10%，1 年FFLP 為78%，與傳統(tǒng)分次放化療相比無明顯生存獲益（13.9 個月

vs

13.6 個月，

P

=0.35）。5 分次小劑量SBRT 具有安全、方便的優(yōu)點，是一種合理的治療標準，但它沒有達到長期腫瘤局部控制的理想目標，也未取得生存獲益。研究表明，在BED=77.2～97.9 Gy 范圍內(nèi)采用大劑量常規(guī)分次或少分次方案，胰腺癌患者的3、5 年生存率分別為35%、18%，高于既往的研究結(jié)果。進一步采取劑量遞增方案時，立體定向MR引導(dǎo)的自適應(yīng)放射治療（stereotactic MR-guided adaptive radiotherapy，SMART）理論上具有更好的應(yīng)用前景。既往研究表明，對BRPC 或LAPC 患者采用SMART進行劑量遞增放療時，高劑量組（BED﹥70 Gy）和標準劑量組2 年生存率分別為71%和25%，高劑量組明顯優(yōu)于標準劑量組（

P

﹤0.05）。Rudra 等采用SMART 治療44 例BRPC 或LAPC 患者，分為標準劑量組（BED≤70 Gy：40～55 Gy/25～28 f 或30～35 Gy/5 f）和 高 劑 量 組（BED﹥70 Gy ：50.0～67.5 Gy/10～15 f 或40～52 Gy/5 f），結(jié)果顯示，高劑量組和標準劑量組患者的2 年生存率分別為49%和30%（

P

=0.030），表明可耐受的高劑量放療可帶來生存受益。目前利用SMART 給予放療劑量模式包括75 Gy/25 f、67.5 Gy/15 f 和50 Gy/5 f，均可達到約100 Gy 的生物學(xué)等效照射劑量，并在特定選擇人群中顯示出了良好的療效。臨床實踐中應(yīng)根據(jù)腫瘤靶區(qū)及癌旁正常組織的安全性以及治療目的選擇合適的治療技術(shù)和劑量分次方案。

4 小結(jié)與展望

胰腺癌作為一種容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，單一放療并不能取得理想的治療結(jié)果，需要采用包括手術(shù)、放化療、靶向、免疫治療等多種方式聯(lián)合，以期實現(xiàn)“1+1﹥2”的協(xié)同療效。如上所述，放化療聯(lián)合一直是胰腺癌聯(lián)合治療的重要基石。Ⅲ期PRODΙGE-24 和Ⅲ期MPACT 臨床試驗已經(jīng)證實，F(xiàn)OLFΙRΙNOX 和白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱（AG）方案明顯延長了轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期，已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線標準治療方案。這些現(xiàn)代強化方案已不單單用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌，局部無轉(zhuǎn)移的各期胰腺癌患者也能從治療中不同程度地獲益。未來胰腺癌化療方案的選擇應(yīng)更加注重個體化選擇，包括以胰腺癌的分子分型為指導(dǎo)選擇用藥。靶向治療及免疫治療使胰腺癌治療向“個體化治療”和“精準治療”方向不斷發(fā)展。驅(qū)動基因指導(dǎo)下的分子靶向治療及以免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療，也為將來治愈胰腺癌的治療提供了新的希望。針對Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）、腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）等特異基因的靶點通路治療，仍是未來胰腺癌精準治療的目標。POLO研究顯示，聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕利用于胚系乳腺癌易感基因1/2（germlinebreast cancer susceptibility gene-1 and-2，BRCA1/2）突變的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者維持治療中將mPFS 從3.8 個月提高到7.4 個月（HR：0.53，

P

=0.004），證明了靶向治療的廣闊應(yīng)用前景。具有錯配修復(fù)基因缺失（mismatch-repair-deficient，dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSΙ-H）的晚期胰腺癌患者已證實針對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）信號通路為代表的免疫檢查點抑制劑更為敏感，并可獲得生存獲益。

未來要將胰腺癌分子特征的最新進展轉(zhuǎn)化為胰腺癌靶向治療的臨床應(yīng)用，基于可檢測到的分子變化進行靶向治療，以最大程度地改善胰腺癌患者的預(yù)后。同時，針對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境間相互作用的深入研究是胰腺癌治療的新希望，包括誘導(dǎo)T 細胞浸潤（如基于疫苗的方法）、免疫刺激（如免疫檢查點抑制劑）及靶向免疫抑制微環(huán)境（如CD40 抗體激動劑）等多種免疫治療策略為未來臨床研究提供更廣闊思路?？傊?，胰腺癌治療應(yīng)更多地依靠基于多學(xué)科的綜合治療，同時堅持個體化、精準化治療的原則，采用適時的局部治療手段（手術(shù)、放療）及化療、分子靶向、免疫指導(dǎo)的全身治療，從而改善胰腺癌患者的生存情況。