腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中作用的研究進(jìn)展

陳成，謝旭綜述，巴明臣審校

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科，廣州 510095

惡性腫瘤是由失去正常的生物學(xué)調(diào)節(jié)和細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致，已成為中國(guó)居民的主要死亡原因之一。腫瘤微環(huán)境由免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，其中免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的主要成分。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）指參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞，廣泛存在于各種腫瘤中，可分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥，其數(shù)量與腫瘤的惡性程度呈正比。但TAM 在腫瘤進(jìn)展中如何發(fā)揮作用尚不明確，本文對(duì)TAM 在腫瘤進(jìn)展中作用作一綜述。

1 TAM 的來(lái)源、分型及生物學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 TAM 的來(lái)源

TAM 是來(lái)源于外周血和組織中的巨噬細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子、趨化因子等，促進(jìn)巨噬細(xì)胞游走聚集在腫瘤周圍，構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的一部分，這些聚集到腫瘤周圍組織中的巨噬細(xì)胞具有抗炎、促腫瘤的特性，在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用，被稱為TAM。巨噬細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞和胚胎時(shí)期卵黃囊組織，前者被稱為髓源性巨噬細(xì)胞，后者被稱為組織駐留巨噬細(xì)胞。參與病原體反應(yīng)的巨噬細(xì)胞來(lái)自血液循環(huán)中的單核細(xì)胞前體，這些細(xì)胞前體在趨化因子如CC 趨化因子配體（CC chemokine ligand，CCL）2、CCL5、CCL7、CCL20，以及一些細(xì)胞因子如巨噬細(xì)胞集落刺激因子、血管內(nèi)皮 生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α及血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）等的作用下被募集并滲透入至腫瘤組織中，在腫瘤微環(huán)境的影響下分化為TAM，成為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。

1.2 TAM 表型的極化

TAM 通常分為經(jīng)典活化型（M1）和交替活化型（M2）。巨噬細(xì)胞受到輔助性T 細(xì)胞（T helper，Th）1 細(xì)胞介質(zhì)如干擾素（interferon，ΙFN）-γ和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等介質(zhì)的刺激向M1-TAM 極化。干擾素-γ與干擾素受體結(jié)合后，使酪氨酸激酶JAK1 和JAK2 磷酸化，從而激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）1，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子受體如白細(xì)胞介素（interleukin，ΙL）-6R、ΙL-12R 及細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion moleclar 1，ΙCAM1）、整合素α的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞向M1-TAM極化；ΙNF-γ可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HΙF-1α）高表達(dá)，產(chǎn)生ΙL-1β等炎性因子，也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1-TAM 極化；脂多糖可被巨噬細(xì)胞Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）識(shí)別，二者結(jié)合后通過(guò)銜接蛋白髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MYD88）介導(dǎo)一系列激酶如ΙRAK4 和ΙKKβ的激活，最終激活轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），調(diào)控一系列炎性基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1-TAM 極化；脂多糖與TLR 結(jié)合后也可通過(guò)TRΙF 相關(guān) 接 頭 分 子（TRΙF- related adaptor molecule，TRAM）通路激活轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，ΙRF3）誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素如ΙFN-α和ΙFN-β的表達(dá)，Ⅰ型干擾素與其受體結(jié)合后可激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1，最終巨噬細(xì)胞在NF-κB、STAT1 的調(diào)控下向M1-TAM 方向極化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多種因子可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2-TAM 極化。目前已經(jīng)確定了幾種主要的M2-TAM 刺激因子，分別為集落刺激因子1（colony stimulating factor 1，CSF1）、CCL2、CCL3、CCL14、ΙL-10、ΙL-4、ΙL-13、糖皮質(zhì)激素和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF），這些刺激因子可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2-TAM 表型分化。目前，已證實(shí)CCL2、CCL3 和CCL14 可刺激多發(fā)性骨髓瘤中巨噬細(xì)胞的增殖和極化；結(jié)腸癌細(xì)胞來(lái)源的CSF1 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的招募和極化；ΙL-4 與CSF1 協(xié)同作用，誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞極化；ΙL-10 可抑制巨噬細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2-TAM 分化。此外，外周血單核細(xì)胞被招募至腫瘤部位后，腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)其分化為TAM。分泌至腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，如ΙL-4，由CD4T 淋巴細(xì)胞分泌；ΙL-10，由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌。Th2細(xì)胞來(lái)源的ΙL-13亦可能在TAM極化過(guò)程中發(fā)揮作用。ΙL-4或ΙL-13與其受體結(jié)合可導(dǎo)致JAK1 和JAK3 的募集從而激活STAT6。研究發(fā)現(xiàn)，RON 受體酪氨酸激酶可通過(guò)STAT6 依賴機(jī)制促進(jìn)精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞向M2-TAM 分化。M2又可分為M2a、M2b 和M2c 三種類型，M2 在細(xì)胞因子ΙL-4 和ΙL-13 作用下形成M2a，在免疫復(fù)合物、TLR 或ΙL-1 拮抗劑作用下形成M2b，在糖皮質(zhì)激素和ΙL-10 作用下形成M2c。

1.3 TAM 生物調(diào)節(jié)機(jī)制及功能表達(dá)

M1-TAM 可分泌促炎細(xì)胞因子，如干擾素、ΙL-1、ΙL-12、ΙL-23、一氧化氮（nitric oxide，NO）、活性氧等，通過(guò)組織相容性復(fù)合體-Ⅱ（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）的表達(dá)，促進(jìn)CD4T 細(xì)胞向Th1、Th17 細(xì)胞分化，發(fā)揮清除機(jī)體內(nèi)細(xì)菌和病毒、促進(jìn)炎性反應(yīng)和抗腫瘤作用。M1-TAM 通過(guò)表達(dá)CXC 趨化因子配體10（C-X-C chemokine ligand 10，CXCL10）、CCL20 等驅(qū)動(dòng)自然殺傷（nature killer，NK）細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞遷移至腫瘤周圍，并分泌干擾素和ΙL-12 以激活NK 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。活化的NK 細(xì)胞釋放的穿孔素和顆粒酶可殺傷多種腫瘤細(xì)胞，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）通過(guò)Fas/FasL 通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。活化的樹突狀細(xì)胞可高表達(dá)MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子，該類分子與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后形成肽-MHC 分子復(fù)合物，呈遞給T 淋巴細(xì)胞，啟動(dòng)MHC-Ⅰ類限制性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性的CD4Thl 反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞與T 淋巴細(xì)胞結(jié)合，可分泌ΙL-12、ΙL-18 促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)CTL 生成及Th1 型免疫應(yīng)答，有利于清除腫瘤細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞分泌的趨化因子可促使效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞長(zhǎng)期存在于腫瘤部位，釋放抗血管生成物質(zhì)（如ΙFN-γ）影響腫瘤新生血管生成?；罨腘K 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞可分泌ΙFN、ΙL-12 等細(xì)胞因子，以正反饋的形式促進(jìn)更多的M1-TAM、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞活化。此外，M1-TAM 還可通過(guò)分泌趨化因子CCL15、CCL20、CXCL10 和CXCL11激活T 淋巴細(xì)胞增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答以達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的作用。

腫瘤微環(huán)境有利于巨噬細(xì)胞向M2-TAM 極化，M2-TAM 是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的細(xì)胞，占腫瘤間質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的30%～50%。M2-TAM 的抗原呈遞能力較差，但有抑制炎癥和促進(jìn)腫瘤活性的作用。M2-TAM 可抑制Th1 的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，參與Th2 反應(yīng)，可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子來(lái)抑制炎癥。M2-TAM 可分泌免疫抑制細(xì)胞因子和趨化因子，選擇性地招募T 淋巴細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤侵襲、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，參與組織重塑和腫瘤新生血管生成?；罨腗2-TAM 可分泌Th2 型細(xì)胞因子、上調(diào)ΙL-10 和（或）TGF-β、下調(diào)免疫應(yīng)答反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抑制炎癥、促進(jìn)腫瘤活性的作用。研究表明，腫瘤微環(huán)境中M2-TAM 浸潤(rùn)數(shù)量與腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，提示腫瘤微環(huán)境中的M2-TAM參與了腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程。

2 TAM 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制

2.1 促進(jìn)腫瘤新生血管生成

腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤新生血管生成密切相關(guān)。腫瘤新生血管生成為腫瘤細(xì)胞存活和生長(zhǎng)提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，并帶走代謝廢物。TAM 可表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子如低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HΙF-1）來(lái)應(yīng)對(duì)腫瘤的低氧環(huán)境，可調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)以促進(jìn)腫瘤新生血管生成和紅細(xì)胞生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。TAM 還可分泌血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、成 纖 維 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 因 子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）、血 小 板 衍 生 生 長(zhǎng) 因 子（platelet-derived growth factor，PDGF）和腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）、胸苷磷酸化酶，這些血管生成因子在腫瘤進(jìn)展和侵襲中均可發(fā)揮重要作用。TAM 可通過(guò)分泌VEGFC 和VEGFA，促進(jìn)胃癌血管和淋巴管的生成，NF-κB 通路和加壓素-1可能是其中重要的調(diào)控機(jī)制，TAM 還通過(guò)產(chǎn)生血管生成因子胸苷磷酸化酶參與腫瘤新生血管生成，其表達(dá)水平與腫瘤新生血管有關(guān)，體外研究表明，胸苷磷酸化酶可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。Badawi 等探討人結(jié)腸癌巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤新生血管生成的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤組織浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯高于良性息肉組織，血管密度也高于良性息肉組織。腫瘤微血管的密度與腫瘤中浸潤(rùn)的TAM 密度密切相關(guān)，因此，腫瘤惡性程度與腫瘤組織中浸潤(rùn)的TAM 數(shù)量呈正相關(guān)。

此外，內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體2（tyrosine kinase receptors 2，Tie2）表達(dá)的單核細(xì)胞是一種存在于人類外周血和腫瘤中的TAM，在腫瘤血管生成和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。Tie2 與血管生成素結(jié)合后可維持血管內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡及存活狀態(tài)，促進(jìn)血管分支形成。Ang2 由腫瘤新生血管生成，是Tie2 的配體，也是單核細(xì)胞的趨化劑。研究表明，Tie2陽(yáng)性的TAM能夠明顯促進(jìn)腫瘤新生血管生成，對(duì)小鼠子宮內(nèi)膜異位病變、卵巢癌等的研究也證實(shí)了單核細(xì)胞在腫瘤新生血管生成中的作用。Chen 等的研究認(rèn)為，腫瘤復(fù)發(fā)由腫瘤內(nèi)血管再生引起，與Tie2 的過(guò)表達(dá)密切相關(guān)。因此，腫瘤組織中TAM 的浸潤(rùn)可促進(jìn)腫瘤新生血管生成，在腫瘤新生血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2 促進(jìn)淋巴管生成

腫瘤淋巴管形成是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的重要過(guò)程，研究表明，TAM 可釋放淋巴管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)腫瘤淋巴管生成。TAM 分泌的促血管生成因子（VEGFC 和VEGFD）與腫瘤淋巴管生成密切相關(guān)，TAM 上調(diào)VEGFC 的表達(dá)可以使乳腺癌組織的微淋巴管密度升高，淋巴管上皮細(xì)胞再生，從而促進(jìn)淋巴管的生成。此外，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷NF-κB通路可以明顯下調(diào)VEGFC的表達(dá)，表明NF-κB通路是介導(dǎo)TAM上調(diào)產(chǎn)生VEGFC的主要途徑之一，這為研究TAM 促淋巴管生成的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。對(duì)宮頸癌的研究發(fā)現(xiàn)，TAM 釋放的VEGFC 在腫瘤淋巴管生成及最終發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用。對(duì)膀胱癌的研究發(fā)現(xiàn)，TAM釋放的VEGFC 不但有助于腫瘤新生血管生成，還可促進(jìn)腫瘤淋巴管生成。TAM 誘導(dǎo)VEGFC 的表達(dá)還可促進(jìn)肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同樣，胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也與TAM 的浸潤(rùn)密切相關(guān)。上述研究結(jié)果均表明，TAM 可刺激原有的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分化，從而促進(jìn)腫瘤淋巴管生成，還可通過(guò)轉(zhuǎn)分化的方式融入淋巴管內(nèi)皮層，并表達(dá)淋巴內(nèi)皮標(biāo)志物。多數(shù)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移首先是經(jīng)過(guò)淋巴途徑進(jìn)行的，而TAM 可通過(guò)各種途徑來(lái)促進(jìn)異常淋巴管的生成，為腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移提供了便利。

2.3 降低機(jī)體免疫功能

腫瘤微環(huán)境主要由巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞組成。腫瘤微環(huán)境中的TAM 可表達(dá)趨化因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，通過(guò)減少抗原提呈細(xì)胞和阻礙T淋巴細(xì)胞的增殖來(lái)抑制特異性免疫反應(yīng)。TAM分泌的趨化因子、ΙL-10、TGF-β可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），抑制巨噬細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ類分子表達(dá)，使巨噬細(xì)胞不能有效地向T淋巴細(xì)胞提呈腫瘤抗原，阻礙T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮特異性殺傷作用，從而抑制腫瘤微環(huán)境的免疫應(yīng)答。TAM 的涎免凝集素15 可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的唾液酸抗原，并提高TGF-β的表達(dá)。TAM 也可分泌人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）如HLA-C、HLA-E、HLA-G，均可抑制NK 細(xì)胞與殺傷性T 細(xì)胞的活化，并通過(guò)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）、腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞協(xié)同作用來(lái)抑制腫瘤微環(huán)境。TAM 還可通過(guò)表達(dá)多種受體或配體來(lái)發(fā)揮抑制功能，如表達(dá)Arg-1 來(lái)抑制T 淋巴細(xì)胞的活性。此外，腫瘤細(xì)胞通常通過(guò)表達(dá)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1），與程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）結(jié)合，從而誘發(fā)免疫逃逸。有研究表明，TAM 能激活胃腺癌細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)，促使PD-L1 表達(dá)上調(diào)，在鼻咽癌患者中，PD-L1 的表達(dá)與TAM 的浸潤(rùn)程度相關(guān)，且腫瘤細(xì)胞和TAM、MDSC 間存在相互作用，腫瘤細(xì)胞能通過(guò)調(diào)控TAM、MDSC 中的環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX2）/膜結(jié)合型前列腺素E2 合成酶1（membrane-associated prostaglandin E synthase-1，mPGES-1）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通 路 調(diào) 節(jié)PD-L1 的 表 達(dá)。TAM 能表達(dá)PD-1，且其表達(dá)水平與TAM 吞噬作用呈反比。阻斷PD-1 可增強(qiáng)TAM 的吞噬功能，延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。還有研究表明，PD-1 陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞傾向于表達(dá)M2 型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物，PD-1 陰性的巨噬細(xì)胞傾向于表達(dá)M1 型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物。表明TAM 在腫瘤微環(huán)境里發(fā)揮自然免疫抑制作用，使腫瘤逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。研究腫瘤微環(huán)境中TAM 介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制網(wǎng)絡(luò)可有力支持惡性腫瘤免疫治療新藥物的開發(fā)。

2.4 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖

TAM可產(chǎn)生多種腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移因子，釋放入腫瘤間質(zhì)的產(chǎn)物可直接刺激腫瘤生長(zhǎng)，如表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、ΙL-6 和CXCL8等。在胃淋巴瘤組織中，侵襲性TAM 可分泌一種增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand，APRΙL）的細(xì)胞因子，其可以直接維持腫瘤細(xì)胞的增殖，免疫組化分析結(jié)果顯示，APRΙL 在鄰近腫瘤細(xì)胞的TAM 中高表達(dá)。TAM 通過(guò)表達(dá)TNF-α、ΙL-6、ΙL-11等炎性因子激活NF-κB，活化轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3，從而提高腫瘤細(xì)胞的存活及增殖能力。TAM 表達(dá)的某些因子的促腫瘤作用受腫瘤發(fā)展階段的影響，如CSF1 缺乏對(duì)早期乳腺癌的促進(jìn)作用，可明顯促進(jìn)晚期乳腺癌的發(fā)展。TAM 可表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶類，如纖溶酶、尿激酶型纖溶酶原激活因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，這些酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)，減弱細(xì)胞間鏈接強(qiáng)度，利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)還會(huì)釋放肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，支持腫瘤血管化和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞通常通過(guò)淋巴管及血管轉(zhuǎn)移，TAM 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管及血管，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.5 TAM 在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）種植轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤細(xì)胞多經(jīng)過(guò)血液進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后，必須存活下來(lái)才能遷移轉(zhuǎn)移至其他組織或器官，進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞被稱為CTC。TAM 在外周血CTC 存活中發(fā)揮重要作用，Adams 等研究表明，TAM 可與外周血中的CTC 結(jié)合，有助于腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處的種植轉(zhuǎn)移。有研究在88%的乳腺癌病灶處檢測(cè)到了TAM，而乳腺良性病灶中為26%，證實(shí)乳腺癌患者外周血中存在與CTC 結(jié)合的TAM。此外，TAM 通過(guò)分泌MMP 和CXCL12 等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CTC。這證實(shí)了TAM 在惡性腫瘤患者血液循環(huán)中的重要性及其在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)展中的作用，對(duì)TAM 的存在進(jìn)行篩查可能成為診斷腫瘤進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

3 TAM 在抗腫瘤治療中的作用

3.1 誘導(dǎo)M2-TAM 向M1-TAM 轉(zhuǎn)化

在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境中均存在M1-TAM、M2-TAM 兩種類型。M1-TAM 具有明顯的抗腫瘤作用，能夠識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，而M2-TAM 具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。腫瘤早期以M1-TAM 為主，中晚期以M2-TAM 為主，隨著腫瘤進(jìn)展，M1-TAM 逐漸向M2-TAM 極化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，腫瘤組織中M2-TAM 的比例增高常提示預(yù)后不良，這一現(xiàn)象也伴隨腫瘤細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)和腫瘤組織血管密度增高。通過(guò)巨噬細(xì)胞的可塑性，可以對(duì)M2-TAM 進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)M2-TAM 向M1-TAM 極化，可有效抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò) 程。BLZ945 是ΙFN-γ、CD40 單抗、CSF-1R 等多種小分子的抑制劑，具有TAM 極性轉(zhuǎn)化的能力，可延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。采用TLR4、TLR7 等的激動(dòng)劑處理TAM 后與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖能力。甘露糖修飾的聚合物納米粒包載

IκBα

siRNA 的藥物可恢復(fù)TAM 中NF-κB 的活性，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TAM具有良好的轉(zhuǎn)化能力。上述研究表明，可通過(guò)TAM 的極性轉(zhuǎn)化來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，為抗腫瘤治療提供了研究方向與基礎(chǔ)。

3.2 抑制巨噬細(xì)胞向腫瘤組織募集

阻斷巨噬細(xì)胞向腫瘤組織趨化是抗TAM 的治療策略之一。CCL2/CCR2 通路在巨噬細(xì)胞招募過(guò)程中可發(fā)揮重要作用，靶向此通路是抗腫瘤治療的有效策略。CCL2 阻斷劑——卡蘆單抗（carlumab）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究結(jié)果表明，接受卡蘆單抗治療患者的耐受性良好，可出現(xiàn)短暫的CCL2 抑制及抗腫瘤活性反應(yīng)。CCR2 拮抗劑——PF04136309 能抑制巨噬細(xì)胞從骨髓向腫瘤部位游走，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)采用PF04136309 聯(lián)合化療治療局部晚期、非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，顯示出一定的客觀反應(yīng)率，且安全性及耐受性良好。

4 小結(jié)與展望

腫瘤組織中的M2-TAM 表達(dá)的趨化因子、促血管生成相關(guān)因子、淋巴管生成相關(guān)因子、免疫抑制因子，可提高腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，使腫瘤細(xì)胞容易逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但這些因子通過(guò)何種通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展尚不明確。隨著在腫瘤免疫、腫瘤微環(huán)境及TAM 領(lǐng)域的深入研究，可以逐漸闡明TAM 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制及通路，為腫瘤臨床治療和新藥研發(fā)提供重要的理論依據(jù)。