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    合成色素赤蘚紅對明膠空心膠囊質(zhì)量的影響

    2021-08-18 00:48:16劉松林余超彪胡容峰
    關(guān)鍵詞:赤蘚紅色素溶出度

    劉松林, 余超彪, 高 松, 胡容峰,4

    (1.安徽黃山膠囊股份有限公司 研發(fā)部,安徽 黃山 242600;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 中藥復(fù)方安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230012;3.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230012;4.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽省“115”新安醫(yī)藥研究與開發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì),安徽 合肥 230038)

    引言

    色素分無機(jī)色素、天然色素和合成色素[1]。與天然色素相比較,合成色素具有純度高、色澤鮮艷、著色力強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定并且價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn),在食品和藥用輔料中常作為添加劑使用,以提高其感官性,但因可能具有毒性[2],需按照GB 2760《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》嚴(yán)格控制添加量[3]。赤蘚紅為人工合成色素,其耐熱性、耐堿性、耐氧化還原性好,耐細(xì)菌性和耐光性差,在陽光直射、細(xì)菌滋生環(huán)境或酸性條件下易褪色[4],在國際上為常用食品添加劑[5],國家食品標(biāo)準(zhǔn)限量為≤0.05%,并且可以通過高效液相色譜法能檢測出含量[6]。因其顏色較胭脂紅、莧菜紅等其他紅色素顏色更鮮艷,在明膠空心膠囊中常作為輔料添加劑使用,但目前膠囊劑藥品標(biāo)準(zhǔn)沒有色素含量規(guī)定。盲目追求膠囊的外觀顏色鮮艷而不考慮用量可能存在諸多風(fēng)險(xiǎn),本文對明膠空心膠囊中赤蘚紅用量開展研究,以綜合評價(jià)其對明膠空心膠囊質(zhì)量的影響。

    1 材料與方法

    1.1 材料與試劑

    膠囊用明膠(包頭東寶生物技術(shù)股份有限公司,批號WIN045694)、赤蘚紅(上海染料研究所有限公司,批號11217003)、二氧化鈦(上海凌升有限公司,批號201710150)、十二烷基硫酸鈉(湖南九典制藥股份有限公司,批號F33181102)、藥用滑石粉(上海奉賢八字石粉廠,批號20170120)、赤蘚紅標(biāo)準(zhǔn)溶液(11214004)、阿莫西林原料藥(云南貝克諾頓制藥有限公司,批號170520)。

    1.2 主要儀器

    XSE204電子天平(上海儀器有限公司);BSC-150恒溫恒濕培養(yǎng)箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);平氏粘度計(jì)(上海良晶玻璃儀器廠,型號1833第31號,粘度計(jì)常數(shù)1.225mm2/s);SHH-100GD藥品強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱(重慶市永生試驗(yàn)儀器廠);SHH-250SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱(重慶市永生試驗(yàn)儀器廠);ZB-3A全自動(dòng)崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);RC808D溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司),RZQ-8K溶出取樣收集系統(tǒng)(天津市天大天發(fā)科技有限公司);UF-260PLUS烘箱(德國美墨爾特有限公司);752紫外可見分光光度計(jì)(上海菁華科技儀器有限公司);1260 lnfinityⅡ高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)。

    1.3 明膠空心膠囊制備

    溶膠按處方添加原輔料,經(jīng)蘸膠、烘干、脫模、切割、套合,挑選后包裝[6],生產(chǎn)6種添加不同用量的市售85%赤蘚紅色素,生產(chǎn)1#明膠空心膠囊各1萬粒,處方見表1。

    表1 添加不同用量的赤蘚紅1#明膠空心膠囊處方Table 1 Formulation of adding different dosage of erythrosine 1# gelatin hollow capsules

    1.4 明膠空心膠囊一般檢查

    按2015版藥典四部藥用輔料中“明膠空心膠囊”項(xiàng)下檢查要求,對制備膠囊的性狀、黏度、崩解時(shí)限、溶出度、水份和赤蘚紅的含量進(jìn)行檢查[7]。

    1.4.1 性狀[8]觀察明膠空心膠囊囊體是否光潔、色澤均勻,是否呈圓狀,不變形。

    1.4.2 黏度 取本品4.50g,置已稱定重量的100 ml燒杯中,加溫水20 ml,在室溫下浸脹1-2h,置60℃水浴中溶解,取出燒杯,擦干外壁,加水使膠液總重量達(dá)到下列計(jì)算式的重量(含干燥品15.0%),將膠液攪勻后倒人干燥的具塞錐形瓶中,密塞,置40±0.1℃水浴中,約10分鐘后,移至平氏黏度計(jì)內(nèi),照黏度測定法[9](通則0633第一法,毛細(xì)管內(nèi)徑為2.0 mm),于40±0.1℃水浴中測定,本品運(yùn)動(dòng)黏度不得低于60 mm2/s。膠液總重量(g)=(1-干燥失重)*4.50*100/15.0。

    1.4.3 崩解時(shí)限 取明膠空心膠囊6粒,裝滿滑石粉,照崩解時(shí)限檢查法[7](通則0921)膠囊劑項(xiàng)下的方法,在全自動(dòng)崩解儀上加擋板進(jìn)行檢查,各粒均應(yīng)在10 min內(nèi)全部溶化或崩解。如有1粒不能全部溶化或崩解,應(yīng)另取6粒復(fù)試,均應(yīng)符合規(guī)定。

    1.4.4 溶出度 以阿莫西林藥粉0.25g填充膠囊[8],照溶出度與釋放度測定法(通則 0931第一法),以水900ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),經(jīng)45min時(shí),在溶出取樣收集系統(tǒng)取溶液適量,濾過,精密量取續(xù)濾液適量,用水定量稀釋制成每1ml中約含阿莫西林(按C16H19N3O5S 計(jì))130ug的溶液,照紫外-可見分光光度法[7](通則0401),波長調(diào)至272nm處測定吸光度;另取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,混合均勻,精密稱取適量(約相當(dāng)于平均裝量),按標(biāo)示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含130ug的溶液,濾過,取續(xù)濾液,作為對照溶液,同法測定,計(jì)算每粒的溶出量。限度為80%,應(yīng)符合規(guī)定。

    1.4.5 水份 取本品1.0g,將帽、體分開,放入烘箱里,溫度調(diào)至105℃,干燥6h,減失重量應(yīng)為12.5%-17.5%[7]。

    1.4.6 赤蘚紅色素含量 稱取0.5g明膠空心膠囊,按色素測定法指導(dǎo)原則(9303第二法高效液相色譜法),測定膠囊內(nèi)的色素含量。

    1.5 明膠空心膠囊穩(wěn)定性考察

    按2015版藥典四部“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”要求,以性狀、崩解時(shí)限、溶出度、水份和赤蘚紅色素含量為重點(diǎn)指標(biāo),進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)[7],每個(gè)處方做三組,每組做兩個(gè)平行樣。

    1.5.1 高溫試驗(yàn) 分別將每個(gè)處方的膠囊分別放入開口六個(gè)表面皿中,兩個(gè)一組,每個(gè)表面皿放入150粒膠囊,放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱,溫度調(diào)至60°C溫度下放置10天,于第5天和第10天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。

    1.5.2 高濕試驗(yàn) 分別將每個(gè)處方的膠囊放置六個(gè)表面皿中,兩個(gè)一組,每個(gè)表面皿放入150粒膠囊,放置藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱,溫度調(diào)至 25℃,相對濕度為90%±5%的條件下放置10天,分別于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測。

    1.5.3 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 分別將每個(gè)處方膠囊放置六個(gè)表面皿中,兩個(gè)一組,每個(gè)表面皿放入150粒膠囊,放入藥品強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱,溫度調(diào)至25℃,照度為4500lx±500lx的條件下放置10天,分別于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。

    1.5.4 加速試驗(yàn) 分別將不同處方膠囊,樣品按市售包裝,內(nèi)層是塑料袋,外層是紙盒,每個(gè)處方包裝三盒,每盒內(nèi)裝兩袋,每袋數(shù)量在1000粒左右,放入藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱,溫度調(diào)至 40±2℃,相對濕度為75%±5% 的條件下放置 6個(gè)月。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。

    2 結(jié)果

    2.1 明膠空心膠囊一般檢查

    經(jīng)檢測6組明膠空心膠囊在性狀、黏度、崩解時(shí)限、溶出度、水分和赤蘚紅色素含量均符合要求,無顯著性差異,具體結(jié)果見表2。

    表2 不同處方明膠空心膠囊一般檢查結(jié)果Table 2 General examination results of different prescription gelatin hollow capsules n=3)

    2.2 高溫實(shí)驗(yàn)

    經(jīng)檢測表明,5天和10天的比較,各處方粘度、崩解時(shí)間、溶出度均無顯著性差異,在高溫下,膠囊口部外徑因受熱,發(fā)軟,略有變形,真圓度系數(shù)靠近90%,膠囊內(nèi)水分因高溫受熱蒸發(fā),放置時(shí)間長,水分呈下降趨勢,赤蘚紅的含量有減少的趨勢,說明明膠空心膠囊的原料明膠是弱酸性,赤蘚紅與酸結(jié)合會降解。具體結(jié)果見表3。

    表3 高溫實(shí)驗(yàn)第5天和第10天檢測數(shù)據(jù)Table 3 Test data of the 5th and 10th days of high temperature experiment n=3)

    2.3 高濕實(shí)驗(yàn)

    經(jīng)檢測表明,隨著赤蘚紅含量增加和高濕試驗(yàn)時(shí)間增長,膠囊變形越來越嚴(yán)重,黏度值在上升,崩解時(shí)間隨黏度值上升而增加,溶出度隨黏度增加而降低,水分隨赤蘚紅含量增加而增加。其中,第5天檢測得出處方6不符合藥典標(biāo)準(zhǔn),第10天檢測得出處方3、4、5也不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。說明赤蘚紅色素還具有一定的引濕性。赤蘚紅的含量在減少,說明明膠空心膠囊的原料明膠是弱酸性,赤蘚紅與酸結(jié)合會降解,另在高濕的環(huán)境中,色素本身具有一定的引濕性,這樣比在高溫環(huán)境中,赤鮮紅降解略大一點(diǎn)。具體結(jié)果見表4。

    表4 高濕實(shí)驗(yàn)第5天和10天性狀檢測數(shù)據(jù)(n=3)和質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)

    2.4 強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)

    經(jīng)檢測表明,隨著赤蘚紅含量和強(qiáng)光照射時(shí)間增加,膠囊囊體出現(xiàn)不光潔并出現(xiàn)色差,赤蘚紅的含量急劇減少,證實(shí)赤蘚紅色素不耐強(qiáng)光照射。光照對膠囊真圓度影響不大,系數(shù)變化很小,黏度卻出現(xiàn)下降。這與明膠空心膠囊的原料明膠有關(guān),明膠的主要成分是蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)遇光氧化降解[9]。蛋白質(zhì)降解,黏度下降,溶出度略有上升,崩解時(shí)間沒有顯著性差異,因此使用赤蘚紅色素的產(chǎn)品需避光包裝。具體結(jié)果見表5。

    表5 強(qiáng)光照實(shí)驗(yàn)第5天和第10天性狀與質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)Table 5 Character and quality test data on the 5th and 10th days of the intense illumination experiment n=3)

    2.5 加速試驗(yàn)

    經(jīng)檢測表明,隨著赤蘚紅色素添加量的增加,外觀性狀不合格率風(fēng)險(xiǎn)增大,水分值和粘度值上升快,崩解時(shí)間延長,溶出率下降。赤蘚紅色素含量逐步減少,但沒有高溫、高濕和強(qiáng)光照射降解幅度大。這主要原因是包裝條件按市售包裝,隔濕效果好。具體結(jié)果見表6。

    圖1 高溫、高濕和強(qiáng)光照射對溶出度和崩解的影響

    表6 加速試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)

    3 結(jié)果與討論

    通過穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn),在高溫條件下膠囊較為穩(wěn)定,赤蘚紅色素的用量對其形狀、黏度、崩解時(shí)間、溶出度等影響不大,赤蘚紅色素含量減少。在高濕度條件下,赤蘚紅可引起明膠空心膠囊真圓度下降,黏度上升,崩解時(shí)間延長,溶出率下降,水分增加,蘚紅色素含量也在減少,從而導(dǎo)致膠囊性狀和水分不符合藥典規(guī)定。強(qiáng)光照射條件下,赤蘚紅容易褪色,含量下降幅度大,且膠囊黏度下降,溶出度略有上升。從加速條件來看,隨著赤蘚紅色素添加量的增加,外觀性狀不合格率風(fēng)險(xiǎn)增大,水份值和黏度值上升快,崩解時(shí)間延長,溶出率下降,赤蘚紅色素含量逐步減少。由結(jié)果分析得出,赤蘚紅添加量≤0.05%時(shí),穩(wěn)定性符合藥典要求。實(shí)驗(yàn)證明赤蘚紅耐熱性好,耐光性差,具有吸濕性,能引起膠囊的黏度值上升,從而導(dǎo)致膠囊的崩解時(shí)限延長,溶出率下降,其用量對明膠空心膠囊穩(wěn)定性影響較大,故應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格控制用量,以降低不合格風(fēng)險(xiǎn)。

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